基于數據挖掘的中成藥治療腦卒中用藥規律分析

吳作敏，金少舉，王韻旨，王隆隆，寧萌，陳恒文，王瑞，4，5*

1 漯河市中心醫院，漯河 462000；2 漯河醫學高等專科學校，漯河 462000；3 中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053；4 河南省中藥制劑與加工中醫藥重點實驗室，漯河 462000；5 河南省中藥制劑現代化技術研發與臨床應用工程研究中心，漯河 462000

腦卒中以急性起病、局灶性或彌漫性腦功能障礙為主要特點，其病位在腦部血管，具有高死亡率、高致殘率、高復發率、經濟負擔重等特點[1]，是導致我國成年人死亡與殘疾的最主要原因，且出現發病年齡年輕化、發病人數快速增長的現象，疾病負擔高于全球水平，目前我國已成為全球腦卒中風險最高的國家 之一[2-3]。腦卒中在中醫上稱為“中風”，中醫總結出腦卒中是在氣血內虛的身體基礎之上，由于勞倦內傷，憂思惱怒，飲食不節等原因，導致臟腑陰陽失調，氣血逆亂，直沖犯腦，繼而引發腦脈痹阻或血溢腦脈之外[4]。本文采用數據挖掘的方法，分析《中國藥典》（2020版）與《中華人民共和國衛生部藥品標準·中藥成方制劑》（全20冊，以下簡稱：《藥品標準·中藥成方制劑》）中治療腦卒中的中成藥的用藥配伍規律，為防治腦卒中的中藥新藥開發及臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

選取《中國藥典》（2020版）與《藥品標準·中藥成方制劑》中明確具有治療腦卒中功效的中藥成方制劑，其中處方組成一致，但劑型不同的中成藥計為1個品種。

1.2 數據的錄入與核對

對篩選出的中藥成方制劑進行數據整理，參考《中國藥典》（2020版）與《中藥學》（新世紀第四版，中國中醫藥出版社），對納入標準的中成藥所涉及中藥的名稱、性味、歸經、分類實施規范處理，并錄入Excel表格中，由另外一位研究者對數據進行全面核對，確保數據的準確性。

1.3 統計學分析

對于符合標準的中藥，研究者應用Excel 2007軟件對用藥頻次進行統計分析；另外使用SPSS Modeler 15.0，利用 Apriori算法建模，對高頻中藥（用藥頻率＞20%）實施關聯規則分析，設置最低條件支持度為25%，最小規則置信度為80%，最大前項數為5，提升度≥1，挖掘潛在的藥物配伍規律；應用SPSS Statistics 20.0中的系統聚類功能，采用瓦爾德聚類法，以平方歐氏距離為相似系數[5]，對高頻中藥進行系統聚類分析。

2 結果

2.1 單味藥用藥頻次分析

經篩選得到61種中成藥，共涉及253味中藥，累計出現頻次為1135次。使用頻率大于20%的中藥有26味，累計使用頻次475次，其中應用頻次最多的5味中藥分別是川芎、當歸、冰片、赤芍、地龍，詳見表1。

表1 治療腦卒中的中成藥的26味高頻中藥（用藥頻率＞20%）

2.2 高頻中藥性味歸經統計分析

參照《中國藥典》（2020版）對26味高頻中藥（用藥頻率>20%）進行性味統計分類。若一味中藥存在多個藥性、藥味、歸經，均分別錄入數據庫；性微寒、性微溫，均按照性寒、性溫來錄入；性大熱按照性熱錄入。

對藥性分布情況進行統計，累計475例次；頻次最高的是溫（206例次，43.37%），寒（121例次，25.47%），平（100例次，21.05%）。對藥味分布情況進行統計，累計670例次；頻次最高的是甘（235例 次，35.07%）、 辛（228例 次，34.03%）、苦（153例次，22.84%）。對歸經分布情況進行統計，累計1110例次；頻次最高的是肝經（275例次，24.77%），心經（271例次，24.41%），脾經（246例次，22.16%），見圖1。

圖1 治療腦卒中的中成藥的高頻中藥（用藥頻率>20%）性味歸經統計分析

2.3 高頻中藥功效統計分類

依據《中藥學》對26味高頻中藥（用藥頻率>20%）的功效進行分類和統計分析，共計8類，其中補虛藥（106次，22.13%）、活血化瘀藥（89次，18.58%）、平肝息風藥（77次，16.08%）使用頻次最多，可見三者在腦卒中的治療中作用突出，具體見圖2。

圖2 治療腦卒中的中成藥的高頻中藥（用藥頻率>20%）功效分類統計

2.4 高頻中藥配伍規律關聯分析

經分析共計得到15條關聯規則，具體見表2。提升度越大表示關聯越密切，主要涉及中藥有川芎、當歸、紅花、冰片、地龍、赤芍、朱砂、全蝎，該結果與單味藥使用頻次分析結果基本一致。

表2 治療腦卒中的中成藥的高頻中藥（用藥頻率>20%）之間的關聯規則分析

2.5 高頻中藥聚類分析

為進一步挖掘治療腦卒中的中成藥的高頻中藥（用藥頻率>20%）的潛在關系，對26味高頻中藥開展系統聚類分析，得到4個聚類組，具體信息見圖3與表3。

圖3 治療腦卒中的中成藥的高頻中藥（用藥頻率＞20%）聚類分析樹狀圖

表3 治療腦卒中的中成藥的高頻中藥（用藥頻率＞20%）之間的系統聚類分析

3 討論

腦卒中具有起病急、發病迅速的特點，急性期多與風、火、痰、瘀密切相關，恢復期及后遺癥期多轉化為氣虛、陰虛或兼有痰、瘀。依據其病因病機，臨床治療腦卒中的基本方法主要分為平肝息風法、化痰通絡法、清熱瀉火法、醒神開竅法、活血化瘀法、益氣活血法[4，6]。本研究利用數據挖掘的方法，對《中國藥典》（2020版）與《藥品標準·中藥成方制劑》中具有治療腦卒中的中成藥組方規律進行了深入挖掘，得出了治療腦卒中高頻中藥、配伍規律及核心組。

從單味藥使用頻次統計結果來看，出現次數最多的5味中藥是川芎、當歸、冰片、赤芍、地龍，其中川芎、當歸常配伍使用。川芎辛溫行血氣、開郁去瘀；當歸補血活血、味甘而重。當歸甘潤可減輕川芎的辛燥，川芎的辛燥亦可減輕當歸的甘膩，二者配伍可祛瘀而不損傷機體之陽，補血而不會導致血滯，氣血兼顧，相須為用，起到活血化瘀、養血和血之效。作為治療血虛中風的基礎方四物湯，即是由二者配伍熟地、白芍組成。研究發現[7-8]，川芎可改善血液流變學指標、抗腦缺血、抗動脈粥樣硬化及擴張血管等；當歸具有促進造血、調控血壓、抗炎鎮痛、抑制血栓形成等作用；冰片可開竅醒神、清熱止痛，其在治療腦卒中的醒神開竅法中常被應用，有研究表明冰片可增加血腦屏障通透性，在一定程度上降低腦水腫、腦缺血再灌注損傷，抑制自由基產生并減緩自由基帶來的損傷，對神經有一定的保護作用[9]；赤芍味苦、微寒，主泄散，歸肝經，既能清肝涼血，又能活血散瘀止痛，有研究發現赤芍可通過降低丙二醛在體內的殘余量、提高超氧化物歧化酶活性、降低促炎物質的生成等發揮神經保護作用，同時可通過抑制血小板聚集與血栓形成、擴張血管達到改善血液流變學的作用[10-11]；地龍清熱息風，通經活絡，現代研究發現地龍還有抗血栓、調節免疫、降壓、鎮痛消炎等作用，可明顯改善腦卒中患者的血液流變學指標[12]。

在性味歸經統計分析中，藥性以溫為主（43.37%）。腦卒中的病因病機復雜，但是基本病機不變，主要為陰陽失調、氣血逆亂。溫性藥有助陽、祛風散寒、調和陰陽、止痛之效，同時也可以調和氣血、補益機體。《黃帝內經·素問》[13]有云：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣而不能流，溫則消而去之。”腦卒中患者因氣血運行不暢、經絡失于濡養而表現出半身不遂、口眼歪斜等癥狀，血液得溫則行暢，經脈得養，肢體則康健。現代研究表明[14]，溫性藥能活躍中樞神經系統，改善機體代謝能力與循環系統水平，同時具有抗炎、祛痰、抗血栓、降血脂等藥理作用，表明溫性藥在腦卒中治療中有重要作用。本研究中，藥味以辛、甘為主，佐以苦味。辛味藥善發散，可祛風、活血、行氣，但易致散而不守；佐以甘味藥，可緩和辛藥之急，補益和中；苦味藥主降瀉，配伍主升散之藥可達到調理氣機之效。歸經以肝經、心經居多，佐以脾經。肝氣不舒，久致肝陽上亢、氣血紊亂，可引發腦卒中。心腦密切相關，張錫純曾提出“心腦共主神明論”[15]，現代醫學也提出“腦心同治”理論[16]。腦卒中與脾密切相關，脾為氣血生化之源，脾健則氣血充盈，肢體、腦髓營養供應充足，脾虛生痰，痰熱生風而致病。經高頻中藥功效統計分析可知，在腦卒中的治療中，補虛藥、活血化瘀藥、平肝息風藥、清熱涼血藥應用較多，這與腦卒中的基本病機相符。

關聯分析可以從龐大的數據群中發現不同變量間的相互關聯規則，在中成藥新藥研發與臨床合理用藥等中醫藥領域內應用廣泛[17]。利用Apriori算法，通過設置置信度、支持度，可定量反映中藥配伍中各變量之間相互影響的復雜關系，為優化中藥復方提供依據[18]。本研究利用此方法對高頻中藥關聯規則分析，得到高頻中藥組合川芎-紅花-當歸、川芎-紅花-地龍、冰片-朱砂、地龍-全蝎等，明確了活血化瘀藥、補虛藥、平肝息風藥在腦卒中治療中潛在的配伍協同規律，為指導臨床用藥提供參考。

根據聚類分析結果可以看出，C1主要是健脾除濕藥（白術、茯苓）、滋補肝腎藥（熟地黃、肉桂）、補虛藥（甘草、人參）、解表藥（防風）、理氣藥（香附）、活血化瘀藥（乳香），可應用于肝腎陰虛、脾胃不和的腦卒中患者；C2主要為安神醒腦開竅的藥物（冰片、朱砂、麝香）配伍清熱涼血之藥（牛黃、水牛角），可用作急性期腦卒中昏迷患者的首選以醒腦開竅[19]；C3為平肝息風藥（全蝎、僵蠶、地龍、天麻）配伍三七散瘀通絡、配伍黃芪補氣行血、配伍赤芍清熱涼血、配伍葛根通經活絡，主要用于肝陽上亢所致的腦卒中患者；C4均為活血化瘀藥，其中當歸可活血補血，因瘀血的病機在腦卒中的各個時期都較為常見[20-21]，因此活血化瘀法常貫穿于腦卒中各發病期的治療方案中。

本研究對《中國藥典》（2020版）與《藥品標準·中藥成方制劑》中治療腦卒中的中成藥進行了分析總結，發現臨床常配伍應用活血化瘀藥、平肝息風藥、補虛藥、清熱涼血藥，而化痰通絡法的應用相對較少。各中成藥處方均涉及多味中藥，最多者可達到57味。本研究所納入分析的61種中成藥中，處方藥味在10個以下的只有15個。本文從中醫藥理論與現代醫學研究的角度對治療腦卒中的中成藥配伍規律進行了深入研究，以期為腦卒中中藥的臨床應用與新藥研發提供參考。

合理用藥科普

腦卒中的臨床分類及好發人群

（一）缺血性腦卒中

根據病程不同可分為可逆性缺血性神經功能缺失、進展性卒中、完全性卒中。

①可逆性缺血性神經功能缺失：局限性神經功能缺失，持續時間超過24h，但在3周內可完全恢復。

②進展性卒中：腦缺血癥狀逐漸發展和加重，數小時或1～2天內達到高峰，有梗死灶存在。常見于椎基底動脈系統腦梗死。

③完全性卒中：腦缺血癥狀發展迅速，發病后數分鐘至1h內達到高峰。

（二）出血性腦卒中

根據出血部位不同，可分為腦實質出血、腦室出血和蛛網膜下腔出血。其中腦實質出血包括基底節區出血、丘腦出血、腦葉出血、腦干出血、垂體出血、小腦出血。

（三）腦卒中的好發人群

①肥胖超重者、糖尿病和高血壓患者發病風險大。

②男性比女性更容易發病。

③65歲以上的老年人。

摘自中國醫藥信息查詢平臺