多中心胃腸道間質(zhì)瘤臨床診治及預(yù)后分析

靳川偉，顧遠暉，彌海寧，曹廷寶，李 斌，楊 婧，6

（1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院普外一科，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省腫瘤醫(yī)院腹外一科，甘肅 蘭州 730050；4.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院普外一科，甘肅 蘭州 730050；5.蘭州大學第一醫(yī)院普外一科，甘肅 蘭州 730000；6.甘肅省外科腫瘤分子診斷與精準治療重點實驗室，甘肅 蘭州 730000）

胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors,GISTs）是消化道最常見的間葉源性腫瘤，占消化道腫瘤的1%～3%[1]。GISTs起源于胃腸道未定向分化的Cajal間質(zhì)細胞，超過85%的GISTs存在c-Kit基因和PDGFRA基因突變，少數(shù)病例涉及SDH、BRAF、NF1、K/N-RAS、PIK3CA等基因突變[2－3]。GISTs癥狀不典型，晚期主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、腹部包塊、消化道出血及梗阻，部分患者無明顯癥狀由體檢發(fā)現(xiàn)，GISTs早期診斷較為困難，容易漏診、誤診[4]。GISTs介于良惡性之間，具有惡性潛能，腫瘤的原發(fā)部位、大小、核分裂數(shù)等可作為判斷惡性程度的依據(jù)，病理檢測是確診GISTs的金標準，免疫組化檢測通常表達CD34、CD117和DOG1[5]。手術(shù)切除是局限性、無轉(zhuǎn)移和潛在可切除GISTs的首選和最佳治療方式，分子靶向藥物是其重要的輔助治療方式[6]。本研究旨在通過分析本地區(qū)多中心GISTs的臨床資料為甘肅省乃至西北地區(qū)GISTs的臨床診治及預(yù)后評估提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2010年8月—2019年5月于甘肅省人民醫(yī)院、甘肅省腫瘤醫(yī)院、中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院接受手術(shù)治療并經(jīng)病理確診的267例GISTs的臨床相關(guān)病例資料。病例納入標準：行手術(shù)（含開腹、腹腔鏡、消化內(nèi)鏡）治療，術(shù)后病理、免疫組化確診為GISTs；病例資料翔實準確；首次診斷GISTs且不合并其他腫瘤；術(shù)前無遠處轉(zhuǎn)移。排除標準：孕婦、哺乳期婦女；伴有其他惡性腫瘤或嚴重危及生命的疾病；復(fù)發(fā)或已有遠處轉(zhuǎn)移的患者；圍術(shù)期死亡病例。一般情況、臨床表現(xiàn)等資料見表1。

表1 267例GISTs臨床相關(guān)病例資料

續(xù)表1

1.2 治療方案

267例患者均行手術(shù)治療，根據(jù)胃腸間質(zhì)瘤規(guī)范化外科治療中國專家共識（2018版）[7]，如術(shù)前評估不確定手術(shù)能否達到切緣陰性，或必須行聯(lián)合器官切除，或預(yù)計術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥風險較高，則術(shù)前行甲磺酸伊馬替尼（Imatinib Mesylate，IM）治療，在腫瘤縮小且達到手術(shù)要求后再行手術(shù)治療；術(shù)后輔助治療根據(jù)2008年Joensuu[8]提出的改良美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）分級，對NIH分級為中、高危的患者建議行基因檢測、口服IM 400 mg/d輔助治療。建議非胃來源的GISTs,IM治療3年；胃來源的中危GISTs，IM治療1年；高危GISTs，輔助治療時間至少3年；發(fā)生腫瘤破裂者可延長輔助治療時間。

1.3 術(shù)后隨訪

隨訪采用定期門診、電話隨訪相結(jié)合的方式，記錄患者術(shù)后恢復(fù)、輔助治療及復(fù)查情況。生存時間定義為：自手術(shù)治療之日至末次隨訪日或死亡之日的時長。

1.4 統(tǒng)計學方法

獲得數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 25.0分析各變量與生存時間、預(yù)后的關(guān)系，計數(shù)資料用χ2檢驗或Fisher確切概率法，計量資料用t檢驗；Kaplan-Meier法進行生存率計算，Log-Rank檢驗生存曲線之間差異是否具有顯著性,以P＜0.10為有統(tǒng)計學意義；對單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量進行多因素Cox回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)資料及病理結(jié)果

腫瘤直徑：0.3～28.0 cm（M∶4.4cm）。病灶出血、壞死75例（28.09%）。清掃淋巴結(jié)76例（28.46%），其中淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移11例（14.47%）。267例患者中32例（11.99%）接受基因檢測，c-KIT基因外顯子11突變（21，65.3%）、外顯子9突變（3，9.38%）、外顯子13突變（2，6.25%）、外顯子17突變（1，3.13%），PDGFRA基因外顯子18突變（2，6.25%）、外顯子12突變（1，3.13%），野生型（2，6.25%）。手術(shù)方式、腫瘤位置等資料見表2。

表2 267例GISTs圍術(shù)期資料

2.2 術(shù)后隨訪、復(fù)發(fā)及生存情況

對所有患者中的239例進行術(shù)后隨訪，其中38例失訪，隨訪率84.10%，末次隨訪日期2019年10月6日。隨訪時間：1.53～89.97（M＝30.97）個月，期間9例出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移（肝轉(zhuǎn)移5例、肺轉(zhuǎn)移1例、胃復(fù)發(fā)1例、腸系膜及腹壁同時轉(zhuǎn)移1例，同時發(fā)生肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移1例），15例死亡（其中4例為轉(zhuǎn)移后死亡）。術(shù)后1、3、5 年 總 體 生 存 率 分 別 為96.10%、91.50%、85.10%。9例術(shù)前口服IM400 mg/d，期間未更改藥物、劑量。術(shù)后經(jīng)NIH分級為中、高危患者共153例，99（64.71%）例術(shù)后接受靶向治療，1例服用索坦（蘋果酸舒尼替尼）50 mg/d，98例服用IM 400 mg/d；4例患者因病情進展換用索坦，3例因水腫、頭痛、乏力等IM的不良反應(yīng)難以耐受、減少劑量為200 mg/d。

2.3 影響預(yù)后的危險因素分析

單因素分析：將年齡、性別等15個因素分成若干層級，采用Kaplan-Meier法計算生存率，Log-Rank檢驗各層級差異是否具有統(tǒng)計學意義。顯示年齡、腫瘤位置、腫瘤大小、核分裂數(shù)、NIH分級、手術(shù)方式、細胞類型、Ki-67指數(shù)、術(shù)后是否轉(zhuǎn)移、PLR、NLR是GISTs預(yù)后的影響因素（P＜0.10），見表3。

表3 胃腸道間質(zhì)瘤患者術(shù)后生存率單因素分析

續(xù)表3

多因素分析：建立Cox比例回歸模型，納入上述有統(tǒng)計學意義的11個影響因素，結(jié)果顯示Ki-67指數(shù)（HR=12.605,95%CI：1.190～133.537，P=0.035）被保留入回歸模型。提示高Ki-67指數(shù)預(yù)示GISTs術(shù)后遠期預(yù)后不良。

3 討論

GISTs發(fā)病率為每年（10～15）/107[9]，男女患病比例無明顯差異，腫瘤可發(fā)生于整個胃腸道：食管、胃、十二指腸、小腸、結(jié)腸、直腸的比例分別約為＜5%、60%～70%、3%～6%、20%～30%、＜5%、＜5%[10]，也可發(fā)生于胃腸道外，如系膜、網(wǎng)膜、腹膜后、盆腔，稱為胃腸道外間質(zhì)瘤[11]。本資料中男性146人、女性121人，發(fā)病年齡23～80（M=59）歲，多發(fā)于50～70歲。本資料中胃是GISTs的高發(fā)部位（60.30%），以發(fā)生于胃底、體多見，其次為小腸（17.98%），較少發(fā)生于食管、結(jié)直腸（11.62%），胃腸道外間質(zhì)瘤（10.12%），與國內(nèi)相關(guān)文獻報道基本一致[12]。GISTs臨床表現(xiàn)不典型，早期缺乏特異性癥狀，早期診斷較為困難，易誤診、漏診。本資料中最常見的癥狀為腹痛（49.44%），其次為腹脹（42.70%）、惡心嘔吐（21.35%）、便血（20.22%）、嘔血（5.24%），其余少見癥狀：乏力、噯氣、返酸、吞咽困難、排便習慣改變、肛門疼痛、腹部腫物等，極少數(shù)由體檢發(fā)現(xiàn)（1.12%，3/267），與國內(nèi)其他中心報道情況相近[13-14]。

目前，GISTs外科治療方式包括：開腹手術(shù)、腹腔鏡切除術(shù)、內(nèi)鏡下切除術(shù)以及腹腔鏡聯(lián)合內(nèi)鏡手術(shù)等方式[15-16]。本資料144例（53.93%）接受傳統(tǒng)開腹手術(shù)，85例（31.84%）接受腹腔鏡手術(shù)，38例（14.23%）接受消化內(nèi)鏡切除術(shù)。與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)具有切口小、出血少、腸道功能恢復(fù)快，術(shù)后住院時間短等優(yōu)勢且具有相同的療效及安全性，因此國內(nèi)外指南均推薦位于胃大彎側(cè)及胃體前壁直徑≤5 cm的GISTs可考慮腹腔鏡手術(shù)[17-19]。

免疫組化檢測可區(qū)分GISTs和其他間葉組織來源的腫瘤。本資料CD117、CD34、DOG-1、SDH1陽性率分別為：92.69%、84.17%、91.51%、91.51%。中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識（2013年版）推薦CD117、CD34、DOG-1進行免疫組化的聯(lián)合檢測，可以提高診斷率。其他免疫組化指標在GISTs中陽性率不一[20]。GISTs的發(fā)病機制多由c-Kit基因或PDGFRA基因活化突變，80%的GISTs由c-kit基因突變以及高度激活狀態(tài)的癌基因蛋白表達所致，分子機制較為明確，因此，抑制c-kit和手術(shù)成為了原發(fā)GISTs的主要治療模式[21]。具有代表性抑制癌基因的靶向藥物包括：一線IM、二線舒尼替尼及三線瑞戈非尼。IM是c-kit和PDGFRA的抑制劑，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GISTs治療中取得了良好的療效，其客觀緩解率為46.0%～56.5%[22]。本資料中32（20.92%)例接受基因檢測，突變基因分布與以往報道基本一致[23],甘肅省由于經(jīng)濟、地域等因素中高危患者基因檢測率略低于其他省份，而基因檢測結(jié)果是患者選擇靶向藥物種類和劑量的重要依據(jù)，不進行基因檢測會使非敏感人群使用IM后效果欠佳。因此，為進一步提高甘肅省GISTs診治水平及個體生存率，需提高中高危患者基因檢測比例。經(jīng)研究證實中、高危患者可從IM的輔助治療中明顯獲益，無疾病生存時間明顯延長。本資料患者根治性切除術(shù)后的1、3、5 年總體生存率分別為96.10%、91.50%、85.10%，患者遠期預(yù)后較好。中、高危患者術(shù)后接受IM靶向治療的5年生存率為81.6%，未接受靶向治療的患者5年生存率為75.9%，單因素分析顯示二者之間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.168），原因可能是樣本例數(shù)較少、納入及排除標準不同、患者個體間差異等導(dǎo)致本研究中、高危患者服用IM后未見明顯獲益。

單因素及多因素分析結(jié)果顯示高Ki-67指數(shù)預(yù)示GISTs術(shù)后遠期預(yù)后不良。侯慶生等[24]報道腫瘤原發(fā)部位、腫瘤大小、術(shù)中有無腫瘤破裂、NIH分級和術(shù)后有無服用IM是影響GISTs預(yù)后的獨立因素。鄭婕[25]發(fā)表的影響胃腸間質(zhì)瘤患者預(yù)后的相關(guān)臨床病理因素分析顯示腫瘤切除不完整、切緣陽性、腫瘤破裂、轉(zhuǎn)移、核分裂數(shù)增多、Ki-67指數(shù)>5%、NIH分級高危險性、術(shù)后未進行靶向治療皆為影響GIST患者預(yù)后的獨立危險因素。

綜上所述，GISTs根治性手術(shù)切除后患者遠期預(yù)后較好，高Ki-67指數(shù)預(yù)示GISTs術(shù)后遠期預(yù)后不良。為提高患者生存質(zhì)量需提高GISTs患者，尤其是中、高危患者的基因檢測比例，以期得到更精準的靶向治療。