載藥微球經導管肝動脈化療栓塞術聯合阿帕替尼治療原發性肝癌患者的臨床效果及對肝功能、血清甲胎蛋白、熱激蛋白90α水平的影響

侯宇碩 熊向樂 吳永非

1 河南省汝陽縣人民醫院腫瘤內科，汝陽縣 471200；2 河南省洛陽市中心醫院腫瘤內科，洛陽市 471000

原發性肝癌(primary hepatic carcinoma, PHC)是常見的一種惡性腫瘤，患者發病初期臨床癥狀不明顯，確診時大多已處于中晚期，錯過了根治性手術治療的最佳時間[1]。載藥微球經導管肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是一種治療腫瘤的新型介入方法，放化療藥物可直達病灶使局部藥物濃度顯著提高，在外周血藥物濃度較低的情況下仍能有效地殺滅腫瘤細胞，從而減少不良反應的發生，相較于傳統TACE療法其療效更佳[2]。阿帕替尼能夠有效地降低血管內皮生長因子水平，抑制腫瘤血管生成，在晚期胃癌、食管癌、肝癌患者的治療中已得到有效應用。本研究探討載藥微球TACE療法聯合阿帕替尼治療PHC患者的臨床效果及對患者肝功能、血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、熱激蛋白(heat shock protein, HSP)90α水平的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月至2018年5月在汝陽縣人民醫院和洛陽市中心醫院接受治療的PHC患者82例為研究對象。納入標準：(1)符合《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[3]中PHC診斷標準，經肝臟穿刺確診；(2)首次接受治療；(3)患者自愿簽署治療研究知情同意書。排除標準：(1)繼發性肝癌患者；(2)轉移性肝癌患者；(3)伴發腎臟疾病、心腦血管疾病、肝性腦病、精神類疾病的患者；(4)存在介入治療禁忌證、化療禁忌證的患者；(5)卡氏評分<70分的患者；(6)合并其他惡性腫瘤的患者；(7)預計生存周期<3個月的患者。采用隨機數字表法將患者分為常規組和觀察組，每組41例。常規組患者中女性13例、男性28例；年齡43～67歲，平均(54.22±5.51)歲；其中有13例酒精性肝病病史、有7例丙型肝炎病史、有21例乙型肝炎病史；巴塞羅那臨床肝癌分期B期31例、C期10例。觀察組患者女性10例、男性31例；年齡45～66歲，平均(55.38±5.09)歲；其中有16例酒精性肝病病史、有4例丙型肝炎病史、有21例乙型肝炎病史；巴塞羅那臨床肝癌分期B期28例、C期13例。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。本研究經汝陽縣人民醫院和洛陽市中心醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 常規組 在給予營養支持、護肝、抗感染等常規治療的基礎上，采用載藥微球TACE療法治療：局麻下采用改良Seldinger技術行經皮股動脈穿刺，選用5F RH導管或5FYashiro導管分別插管至腸系膜上動脈與肝固有動脈，注射非離子型對比劑碘海醇進行門靜脈、肝動脈造影，造影圖像3幀/s；確定腫瘤位置后通過微導管將載藥微球(江蘇蘇州迦利生生物科技有限公司)注入肝癌組織供血動脈，中斷肝癌組織血液供應，釋放化療藥物攻擊腫瘤。每月進行TACE療法1次，共治療3次。

1.2.2 觀察組 在常規組患者治療的基礎上，給予阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)治療。在進行載藥微球TACE療法后3 d開始，餐后30 min用溫開水送服阿帕替尼，0.25 g/次，1次/d。若出現嚴重不良反應則減少劑量或停藥，停藥時間控制在1個月內，待不良反應減輕或消失后繼續服藥，直至最后1次載藥微球TACE療法前3 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 治療3個月后參照文獻[4]評估臨床療效：病灶完全消失，維持時間在4周以上為完全緩解；病灶長徑、短徑乘積下降>50%為部分緩解；病灶長徑、短徑乘積下降≤50%，或提高≤25%為穩定；病灶長徑、短徑乘積提高>25%，或產生新病灶為進展。疾病控制率=(部分緩解例數+完全緩解例數+穩定例數)/總例數×100%。

1.3.2 肝功能及血清學指標 治療前、治療3個月，分別抽取患者空腹靜脈血5 mL，利用生化分析儀(日本日立株式會社，7600型)檢測總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、血清ALT水平；采用電化學發光法檢測血清AFP、HSP90α水平。

1.3.3 不良反應 比較兩組患者治療期間血壓升高、聲音嘶啞、手足綜合征、心臟毒性、上消化道出血等不良反應的發生情況。

1.3.4 無進展生存期 療程結束后隨訪患者24個月，比較兩組患者的無進展生存期。

1.4 統計學處理 利用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，服從正態分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；不服從正態分布的計量資料以中位數(M)表示，組間比較采用Mann-Whitneyu檢驗；計數資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者疾病控制率的比較 治療3個月后，觀察組患者的疾病控制率(100.00%)高于常規組(85.37%)(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者疾病控制率的比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后肝功能的比較 治療前，兩組患者的血清ALT、TBIL水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；治療3個月后，兩組患者的血清ALT、TBIL水平均下降，且觀察組患者的水平低于常規組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能的比較 (x±s)

2.3 兩組患者治療前后血清AFP、HSP90α水平的比較 治療前，兩組患者的血清AFP、HSP90α水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；治療3個月后，兩組患者的血清AFP、HSP90α水平均下降，且觀察組患者的水平低于常規組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清AFP、HSP90α水平的比較 (x±s)

2.4 兩組患者不良反應發生情況的比較 治療期間，觀察組患者血壓升高、手足綜合征、心臟毒性、上消化道出血的發生率均高于常規組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率的比較 [n(%)]

2.5 兩組患者無進展生存期的比較 療程結束后，隨訪患者24個月。觀察組患者脫落1例、常規組患者脫落2例。觀察組患者的中位無進展生存期(18.9個月)大于常規組(14.2個月)(u=3.462，P=0.024)。

3 討 論

PHC的發生與遺傳、病毒感染、水土等因素密切相關，臨床治療PHC患者首選外科手術切除，但由于該病起病隱匿、病情發展迅速，大部分患者被確診時已錯過了手術切除的最佳時機，而對于無法行外科手術切除的PHC患者，采用姑息性療法如TACE療法、放化療等進行治療。

TACE具有安全、微創、高效、靶向的優勢，在PHC患者的治療中被廣泛應用。TACE療法將化療藥物通過導管注入患者腫瘤的供血動脈，并使用栓塞劑栓塞血管，可起到切斷腫瘤血液供應、造成腫瘤細胞的壞死從而抑制腫瘤生長的作用。載藥微球作為一種新型化療藥與栓塞劑的載體，其不可降解，生物相容性與血管順應性好，將其應用于TACE療法可取得永久、栓塞完全的效果，可提高TACE療法治療患者的臨床治療效果[5]。但TACE療法后，缺氧、缺血造成的患者血管內皮生長因子水平上升，會導致腫瘤復發、手術失效。阿帕替尼是小分子靶向藥物，可選擇性結合血管內皮生長因子受體2，阻斷其與受體信號通路結合，使酪氨酸激酶失活，從而阻止腫瘤血管新生，實現臨床治療目的[6]。

本研究中，常規組患者接受載藥微球TACE療法治療，觀察組患者在常規組患者治療的基礎上進行口服阿帕替尼治療。結果顯示，治療3個月后，觀察組患者的疾病控制率(100.00%)高于常規組(85.37%)；兩組患者的血清ALT、TBIL水平均下降，且觀察組患者的水平低于常規組；療程結束后，隨訪患者24個月，觀察組患者的中位無進展生存期(18.9個月)長于常規組(14.2個月)(均P<0.05)。結果提示，載藥微球TACE療法聯合阿帕替尼治療PHC患者，可顯著地提高患者的疾病控制率，改善患者的肝功能，延長患者的無進展生存期，這與徐新寶等[7]報告的結果相似。

HSP90α、AFP均為一種腫瘤標志物，其中HSP90α作為一種特異的分子伴侶，能與基質金屬蛋白酶-2、基質金屬蛋白酶-9結合，影響腫瘤細胞的轉移與侵襲能力，HSP90α高表達會提高腫瘤細胞的轉移與侵襲能力；AFP是一種糖蛋白，主要在胎兒卵黃囊或人體肝細胞中合成，與肝癌的發生與發展密切相關[8]。本研究結果顯示，治療3個月后，兩組患者的血清AFP、HSP90α水平均下降，且觀察組患者的水平低于常規組(均P<0.05)，提示載藥微球TACE療法聯合阿帕替尼治療PHC患者，可顯著地降低患者血清AFP、HSP90α水平。治療過程中，觀察組患者血壓升高、手足綜合征、心臟毒性、上消化道出血等不良反應的發生率高于常規組患者，與謝青云等[9]報告的結果相似，這與阿帕替尼的毒副作用較大有關，提示在治療期間應高度重視化療藥物的毒副作用，并積極進行對癥處理。

綜上所述，載藥微球TACE療法聯合阿帕替尼治療PHC患者，可降低患者的血清AFP、HSP90α水平，改善患者的肝功能，提高患者的疾病控制率，延長無進展生存期，但可增加不良反應的發生風險。