高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停的研究進展

黃楷壯

中山大學附屬第五醫院重癥醫學科，廣東省珠海市 519000

【提要】 呼吸暫停可引起交感神經活性增加、激素水平變化、水鈉潴留、氧化應激和炎癥反應、胸膜腔內壓力的變化和睡眠結構的改變等病理生理改變，最終導致血壓升高。阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)與非杓型血壓、頑固性高血壓等高血壓表型關系密切，而高血壓合并OSA患者的治療是一個綜合干預與管理的過程。本文就高血壓合并OSA的流行病學、發病機制、不同表型和治療管理等的研究進展進行綜述。

隨著高血壓患病人群的不斷擴大、高血壓研究的不斷進步，高血壓的預防和控制備受臨床工作者的重視。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的發病率較高，影響著15%～24%的成年人[1]。研究表明，OSA與高血壓的發病和死亡均獨立相關[2]。在歐洲心臟病學會和美國心臟病學會發布的高血壓診治指南中，OSA已被列為高血壓的病因之一[3-4]。本文就高血壓合并OSA的流行病學、發病機制、不同表型和治療管理等的研究進展進行綜述，旨為臨床診治提供參考。

1 高血壓合并OSA的流行病學

高血壓合并OSA非常普遍，OSA患者的高血壓患病率達到30%～70%，30%～80%的高血壓患者患有OSA[5]，頑固性高血壓患者的OSA患病率甚至超過80%[6]。無論是橫斷面研究還是前瞻性研究結果均顯示，高血壓與OSA的關系十分密切。

1.1 橫斷面研究 Nieto等[7]對6 132名居住在社區的≥40歲成年人就睡眠呼吸暫停與高血壓之間的關系進行橫斷面研究，研究采用多元分析方法，比較了最高呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index, AHI)組成年人(AHI≥30次/h)和最低呼吸暫停低通氣指數組成年人(AHI<1.5次/h)罹患高血壓的情況，發現前者罹患高血壓的風險是后者的1.3倍。加拿大圣邁克爾醫院睡眠中心的一項研究報告顯示，在2 677名成年人中，AHI>50次/h的OSA患者的高血壓患病率達53.6%[8]。

1.2 前瞻性研究 一項進行了4年隨訪的針對美國威斯康星州30～60歲政府雇員的前瞻性研究結果顯示，AHI≥15次/h的OSA受試者與無OSA的受試者相比，其發生高血壓的概率增加了3.2倍[9]。Hu等[10]對73 231名女護士進行了8年隨訪，以習慣性打鼾作為睡眠呼吸紊亂的標準，發現習慣性打鼾者的新發高血壓風險值為1.55。

2 OSA相關高血壓的病理生理學

OSA患者在睡眠中反復出現與上氣道塌陷有關的呼吸暫停/低通氣，進而引起夜間低氧和高碳酸血癥，導致血壓升高和心血管事件的發生[11]。目前關于OSA相關高血壓的可能發病機制包括自主神經功能的改變、激素水平變化、水鈉潴留、氧化應激和炎癥反應、胸腔內壓力的變化和睡眠結構的改變等。

2.1 交感神經活性增加 OSA患者間歇性低氧、微覺醒激活交感神經活性，使腎素、血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺等物質釋放增加，從而增加心輸出量和引起周圍血管收縮，促使血壓升高[12]。有研究[13]發現，患者在睡眠期間發生OSA事件時出現血壓和心率的波動與其交感神經活性的間歇性波動相關聯。

2.2 激素水平變化和水鈉潴留 OSA患者腎交感神經被激活，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統，引起上述激素分泌增多。腎素-血管緊張素-醛固酮系統被認為是介導高血壓發生的重要因素，可通過血管收縮和水鈉潴留引起血壓升高。此外，醛固酮可改變血管內皮的完整性，增加細胞旁通透性，在機體醛固酮增多時，其上氣道平滑肌細胞膜上的醛固酮受體可導致咽部水腫，加重OSA[14]。

2.3 氧化應激和炎癥反應 OSA患者夜間發生間歇性低氧和反復再氧合，會促進氧自由基的產生，激活全身炎癥反應，導致內皮細胞的內皮素-1生成增加，一氧化氮生成減少，最終損害內皮功能，導致動脈外周阻力增加，血壓隨之升高[15]。 Kato等[16]通過評估OSA患者輸注血管擴張劑后動脈的血流反應發現，OSA患者內皮功能發生障礙。氧化應激、炎癥反應和內皮功能障礙在OSA患者高血壓和血管并發癥的發病中均起著關鍵作用。

2.4 胸膜腔內壓變化相關的血流動力學機制 OSA患者發生上氣道阻塞時會產生一系列不良的血流動力學變化，OSA事件發生的直接機械效應使其胸腔內負壓驟增，一些患者的胸膜腔內壓甚至可低至-60 mmHg，會顯著增加患者房室壁張力和心肌耗氧量，使室間隔偏移，左右心室前后負荷增加，導致高血壓的發生[17]。

2.5 睡眠結構的改變 睡眠結構的改變可以影響機體的心血管系統功能。人體在快速眼動睡眠期，由膽堿能所介導的對舌下神經的抑制會導致頦舌肌張力的減少，顯著增加上氣道塌陷的傾向，導致OSA病情加重[18]。此外，OSA患者的睡眠不足也與其內皮功能障礙和動脈硬化有關，而后者可引發和加速高血壓的發生[15]。

3 OSA和高血壓表型的關系

大量流行病學資料表明，OSA患者存在特殊的高血壓類型，常見的有非杓型血壓、血壓變異性和頑固性高血壓。

3.1 OSA和非杓型血壓 人體正常晝夜血壓節律呈“杓型”，健康人的夜間血壓較日間血壓低，夜間血壓下降小于日間血壓值的10%稱為“非杓型”。夜間血壓高于白天血壓值則稱為“反杓型”，即夜間高血壓。夜間高血壓患者常出現嚴重的靶器官損害，發生中風、心力衰竭等的風險更高[19]。與非OSA者相比，OSA患者明顯缺少杓型血壓的晝夜節律。Loredo等[20]報告，在未經治療的輕度至重度OSA患者中，84%的患者表現為非杓型血壓。

3.2 OSA和血壓變異性 人體血壓是隨著時間的推移而發生持續性變化的，這也是心血管系統對外界因素反饋的結果。不同時間節點測量得的血壓值在既往相同時間間隔內的波動，我們稱之為血壓變異性[21]。血壓變異性與高血壓患者的靶器官損害密切相關，并且是患者心血管事件、病死率的重要預測因子[19-21]。OSA可以增加高血壓患者的夜間血壓變異性[22]。

3.3 OSA與頑固性高血壓 與非頑固性高血壓患者相比，頑固性高血壓患者發生心血管事件的風險更高，而OSA是頑固性高血壓的重要致病因子。針對OSA的治療可以改善頑固性高血壓患者的OSA癥狀和血壓控制狀況。Martínez-García等[23]報告，隨機接受持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療的OSA患者，其24 h平均血壓和舒張壓均能得到很好的控制。薈萃分析表明，對頑固性高血壓合并OSA患者進行CPAP治療，能讓其在血壓下降方面獲益[24]。

4 高血壓合并OSA患者的管理

4.1 生活方式干預 研究表明，對高血壓患者的生活方式進行干預對其血壓控制會產生積極的影響，但有關生活方式干預對OSA患者血壓影響的研究較少，大多數的研究集中于生活方式干預對OSA嚴重程度的影響。Maki-Nunes等[25]報告，OSA合并代謝綜合征患者在飲食調節和運動3個月后體重減輕，OSA的嚴重程度和血壓水平也會得到明顯改善。Chirinos等[26]報告，減重結合CPAP治療能更有效地降低高血壓合并OSA患者的收縮壓。

4.2 藥物治療 Kraiczi等[27]比較了5種常用降壓藥物(阿替洛爾、氨氯地平、依那普利、氫氯噻嗪、氯沙坦)對高血壓合并OSA患者血壓的影響，發現這些藥物對患者日間血壓的控制效果相似，阿替洛爾降低患者夜間血壓的效果較好，但所有藥物對OSA的嚴重程度均無改善作用。最近，Gaddam等[28]評估了水鈉潴留對頑固性高血壓患者OSA嚴重程度的影響，發現12例頑固性高血壓患者在服用安體舒通8周后血壓顯著降低，OSA嚴重程度也顯著降低。Kasai等[29]研究發現，在強化利尿治療后，高血壓合并OSA患者的OSA嚴重程度稍有降低，且患者夜間下肢水腫的減輕與AHI的下降相關，夜間下肢水腫與頸圍發生同步變化，提示睡眠平躺時體液從下肢到頸部的重分布會加重患者OSA的嚴重程度。最近的一項試驗發現，與清晨給藥相比，夜間給藥治療高血壓合并OSA患者可使夜間收縮壓和舒張壓進一步降低[30]。這提示夜間服用降壓藥物治療對經常出現夜間高血壓的OSA患者可能是一個更好的選擇。由于藥物治療高血壓合并OSA患者的隨機對照研究較少，樣本量也相對不大，因此目前尚沒有最佳降壓治療方案的確切結論。

4.3 CPAP CPAP是OSA患者的一線治療方法，對于具有良好依從性的OSA患者，CPAP幾乎可以消除其所有呼吸暫停事件[30]。一些研究結果顯示，在睡眠期間使用CPAP治療可有效地降低OSA患者的血壓水平，但另一些研究卻得到相反的陰性結果[31-33]。之所以出現這種情況，一方面可能是因一些研究中的OSA患者并非都患有高血壓，另一方面可能是因為受試者的CPAP治療依從性不佳，這些因素均會削弱CPAP對OSA患者血壓的影響。CPAP對頑固性高血壓合并OSA患者血壓的改善效果最為顯著，幾乎在所有隨機對照試驗中均發現，CPAP治療后患者的血壓顯著降低[23-24]。

5 小 結

隨著研究的不斷深入，高血壓合并OSA患者越來越受到重視。OSA在高血壓患者中是一種普遍存在的疾病，特別是在頑固性高血壓患者中。OSA與高血壓的這種密切的聯系是由多種病理生理機制介導的，對于療效不佳的高血壓患者應積極進行OSA篩查。對OSA合并高血壓患者需采用綜合的方法進行管理，以便能最大程度地使血壓達到目標控制水平并減輕OSA的不良影響。