丁向春：從慢乙肝到肝癌，感染科覆蓋全病程

本刊記者:陳詞

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丁向春：寧夏醫科大學總醫院感染性疾病科主任，主任醫師，教授，博士，博士研究生導師。中國醫師協會感染科醫師分會常委、中華醫學會感染病學分會委員、寧夏醫學會感染病學分會主任委員、寧夏醫學會肝病學分會副主任委員、寧夏醫師學會感染病醫師分會主任委員、寧夏感染性疾病專科聯盟理事長、中華醫學會肝病學分會肝炎學組委員、中華醫學會肝病學分會自身免疫性肝病協作組委員、寧夏中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會副主任委員、國家重大專項評審專家、佑安感染性疾病專科聯盟常務理事、佑安感染性疾病專科聯遺傳代謝性肝病專業委員會副主任委員和肝衰竭及人工肝專業委員會常務委員、寧夏醫學會第八屆理事會理事、中華中醫藥學會肝膽病專業委員會委員和國家（中關村）腫瘤微創治療產業技術創新戰略聯盟精準醫學專業委員會委員。《中華肝臟病雜志》、《中華地方病雜志》、《世界華人消化雜志》、《臨床肝膽病雜志》、《肝博士》和《寧夏醫科大學學報》編委和審稿人。

記者問：請您談談接診中的肝癌患者特點？

丁向春教授：原發性肝癌（HCC）發病隱匿，我國HCC病例多數確診即為中晚期，預后差。改善不可切除晚期患者的治療有效性是提高我國HCC患者5年生存率的有效措施之一。

病毒性肝炎是我國HCC病因的最大背景，其中乙型肝炎病毒（HBV）占據原發性HCC病因的主要部分，相關性達90%以上，這與歐美的酒精性肝病背景和日本的丙型肝炎背景不同。我國HCC高發年齡，男性在30歲后，女性在35歲后，均與HBV感染密切相關。

寧夏屬于少數民族地區，家庭氛圍格外濃厚，家族聚集性HBV感染高發，導致該地區HBsAg攜帶率高于全國平均水平，也成為寧夏地區HCC發生的主要病因。

記者問：對于HCC確診患者，您下一步將做如何診治或轉診？

丁向春教授：肝癌患者個體差異大，治療手段多樣。既往肝癌的治療方式以手術切除為主，而隨著技術的發展，肝癌治療除外科治療外，還有放射介入、超聲介入，以及CT/超聲引導下的微波消融、射頻消融等微創治療。

感染性疾病科以肝病為主的病患較多，肝癌診治以延長患者總生存期并最大限度地改善患者的生存質量為總體治療目標，考慮抗病毒治療、保肝治療以及當前的靶向治療和免疫治療等綜合治療策略，為患者提供一站式服務，實現了為患者提供最好治療策略的初衷。

近年，感染性疾病科在新技術開展、多中心研究、早期診斷及預后標志物開發等方面，做到了科教研的一體化。同時，感染性疾病科做到從慢性肝炎-肝硬化-肝癌全病程治療的覆蓋，可以為患者提供介入等微創治療。在順應國家內科外科化的大趨勢下，通過整合醫學做到了器官一體化，把肝臟的整體治療作為一個系統，真正做到了以患者為中心。

記者問：以“T+A”為代表的新興免疫聯合療法的臨床實際應用如何？

丁向春教授：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（“T+A”）方案刷新了晚期HCC患者的總生存期。其在全球上市是晚期HCC治療的里程碑事件。目前已被眾多國內外指南推薦為肝癌系統治療一線優選方案。

“T+A”方案在與索拉非尼的頭對頭臨床隨機對照研究中實現了優效性的陽性結果，在中國亞組人群中達到了歷史性的24個月，療效顯著。“T+A”作為全球首個也是目前唯一獲批用于治療不可切除HCC的一線免疫聯合方案，目前已在我國獲批上市，用于不可切除HCC患者的一線治療。

在我國臺灣、鄰國日本和韓國等地區完成的多項真實世界研究進一步證實了“T+A”在臨床實際應用中的有效性和安全性，不僅是在一線患者，對既往接受分子靶向藥物治療的患者亦是如此。

韓國蔚山大學醫學院CheonJ等人完成的多中心回顧性分析研究對來自11家中心的121名接受“T+A”作為一線治療的晚期HCC患者進行了分析，結果證實了“T+A”在真實世界中的療效和安全性與III期試驗的結果一致。在中位隨訪5.9個月后，中位無進展生存期（PFS）達到6.5個月，截止發表時中位總生存期尚未達到。根據RECIST 1.1標準，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為24.0%和76.0%。

日本Kurume大學醫學院Iwamoto H等人完成的多中心回顧性研究也證實“T+A”在真實世界中用于HCC患者有效且安全，包括一線、二線、三線和四線治療，總體中位PFS為5.4個月，ORR達到35.3%，DCR為86.3%。

雖然不是所有HCC患者都能獲得如此好的療效，但近年來研究學者們發現了多個標志物可用于預測“T+A”療效，篩選出突出獲益患者，例如中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞（PLR）、甲胎蛋白（AFP）和C-反應蛋白（CRP）變化、白細胞介素-6 (IL-6)、血清VEGF水平可用于“T+A”療效預測。

記者問：您認為免疫檢查點抑制是否會引起病毒再激活？

丁向春教授：HBV是否會被激活一直是免疫調節劑應用過程中的熱點討論問題。無論是HBV還是HCV，其發病均與機體免疫系統有關，而免疫檢查點抑制劑的主要治療機制是改善人體免疫系統中的T淋巴細胞功能。

以“T+A”為例，貝伐珠單抗具有募集（使腫瘤血管結構正常化，增加T細胞在腫瘤內浸潤）和調節（下調MDSC與Treg細胞活性，促進腫瘤微環境從免疫抑制向免疫許可的方向轉化）作用，與阿替利珠單抗聯用時，具有協同促進作用，起到“1+1＞2”的效果。因此，被“T+A”激活的T淋巴細胞，不僅僅發揮識別腫瘤抗原、抗腫瘤細胞的作用，同時還具有對HBV感染細胞抗原識別的作用，最終實現提升免疫功能，達到清除病毒的目的。

所以，肝炎病毒相關HCC患者因免疫檢查點抑制劑治療而導致病毒再激活的可能性不大。在此要提醒大家的是，在考慮病毒清除的同時，還應注意因免疫治療的過度靶向性而導致的肝臟功能衰竭。應在疾病早期給予患者核苷（酸）類抗病毒藥物，盡可能降低患者體內的病毒載量，避免免疫治療靶向清除腫瘤細胞的同時，過度殺滅病毒感染細胞而導致肝功能失代償加重。