慢性肝病患者接種新型冠狀病毒疫苗的相關問題

文 賈繼東（首都醫科大學附屬北京友誼醫院）

很多慢性肝病的朋友們都很非常關心自己是否適合接種新型冠狀病毒疫苗?

如果慢性肝病患者病情穩定，肝功正常或基本正常，且沒有疫苗接種的其他禁忌癥都是可以接種新冠病毒疫苗。

非急性發作期慢性肝病患者，包括代償期肝硬化患者及病情穩定的失代償期肝硬化患者（無急性食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、自發性細菌性腹膜炎及肝腎綜合征等嚴重并發癥），也是可以接種新型冠病毒疫苗。

所有與慢性肝病患者有密切接觸的人員（如其家庭成員和醫護人員）均建議接種新冠病毒疫苗。慢性肝病患者對新冠病毒易感性可能增高。對慢性肝病患者密切接觸人員（如其家庭成員和醫護人員）接種新冠病毒疫苗，可以減少慢性肝病患者感染新冠病毒的風險。

正在接受藥物治療且病情控制良好的慢性肝病患者 (如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝病、代謝相關脂肪性肝病、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎或自身免疫性肝炎等)，可以接種新冠病毒疫苗，在接種期間均不應該停藥（包括治療乙型肝炎、丙型肝炎的抗病毒藥物等）。對于正在接受干擾素治療者，接種新冠病毒疫苗的時間應與注射干擾素的時間相隔2～3 天。

一般而言，正在接受藥物治療且病情控制良好的慢性肝病患者對新冠病毒疫苗的抗體應答率及不良反應發生率與健康人群類似。為了減少停藥或者減量服藥對慢性肝病患者病情的不利影響，原則上應按照原方案和劑量繼續治療 。例如，接受核苷（酸）類似物治療的慢性乙型肝炎患者，或接受直接抗病毒藥物治療的慢性丙型肝炎患者，在新冠病毒疫苗接種期間應該繼續規范服用上述藥物。由于接受干擾素治療的患者可能會出現發熱、乏力等不良反應，為了避免干擾素的不良反應對判斷新冠病毒疫苗接種后不良反應的干擾，對于正在接受干擾素治療的慢性肝病患者，接種新冠病毒疫苗的時間應與注射干擾素的時間相隔2～3天。

慢性肝病患者不需要增加新冠病毒疫苗的劑量和注射次數。國內外有限資料提示，合并基礎疾病者（包括慢性肝病患者）接種新冠病毒疫苗后的抗體應答率和保護率與無基礎疾病者相比，差異不大，因此不建議增加劑量或注射次數。

近期出現發熱、明顯乏力、納差、肝區不適的慢性肝病患者，應盡快就醫診治，在病情穩定后可以接種新冠病毒疫苗。慢性肝病患者出現發熱、明顯乏力、納差、肝區不適，往往提示感染或慢性肝病急性發作的可能，應盡快就醫并根據檢查結果予以相應治療。待病情恢復或穩定后，再評估是否可接種新冠病毒疫苗的。

慢性肝病患者在自然感染新冠病毒6個月后，可接種1劑新冠病毒疫苗。現有研究表明，新冠病毒感染后6個月內罕見再次感染發病的情況。但是對于自然感染后保護性免疫持續時間研究尚少。因此，曾經感染過新冠病毒（包括新冠病毒肺炎患者或無癥狀感染者）的慢性肝病患者，在充分知情同意的基礎上，可在6個月后接種1劑新冠病毒疫苗。

所有慢性肝病患者，包括已接種新冠病毒疫苗者，應繼續保持降低新冠病毒暴露風險的措施，如戴口罩、手衛生、保持社交距離等。并非所有慢性肝病患者接種新冠病毒疫苗后都能產生保護性免疫。因此，繼續堅持戴口罩、手衛生和保持社交距離等疫情防控措施仍然非常重要。

病情穩定的肝臟惡性腫瘤患者可以接種新冠病毒疫苗。有限數據表明，惡性腫瘤疾病本身或化療可導致免疫功能障礙，因而更容易感染新冠病毒；且一旦感染新冠病毒，臨床預后更差，因此，目前國際指南多推薦肝臟惡性腫瘤患者接種新冠病毒疫苗。

正在接受局部或全身治療的肝臟惡性腫瘤患者也可接種新冠病毒疫苗，且不應中斷當前治療。有關腫瘤患者接種其他疫苗的研究表明，其免疫應答可能較低，并與化療存在一定關系 ；但流感疫苗的接種并未增加不良事件的發生。因此，目前國外指南共識一般推薦，肝臟惡性腫瘤患者接種新冠病毒疫苗期間繼續當前局部或全身治療。

建議與肝臟惡性腫瘤患者密切接觸的人員（如其家庭成員和醫護人員）應接種新冠病毒疫苗。肝臟惡性腫瘤患者對新冠病毒的易感性可能增加，對與其密切接觸的人員（如其家庭成員和醫護人員）接種新冠肺炎疫苗，可以減少肝臟惡性腫瘤患者感染新冠病毒的風險 。

對于計劃進行活體供肝者和受者，應盡可能在肝移植前至少2周完成新冠病毒疫苗全程接種。考慮到肝移植受者需長期免疫抑制劑治療，從而導致接種疫苗后免疫應答減弱，故國外指南建議計劃進行活體供肝者及受者最好在肝移植前至少2周完成新冠病毒疫苗全程接種。

對于術前未接種新冠病毒疫苗的肝移植受者，一般建議術后至少3個月開始接種。但是，如果社區新冠病毒感染流行嚴重，可考慮在肝移植術后至少6周開始接種新冠病毒疫苗。肝移植患者術后3～6個月內需使用較高劑量的免疫抑制劑，此時接種疫苗應答率較低，故國外指南一般建議術后至少3個月后開始接種 。

如果肝移植受者在術前接種過第一劑新冠病毒疫苗，第二劑疫苗可以推遲到術后6周，以盡量減少術后早期大劑量免疫抑制劑對疫苗免疫應答的不良影響。肝移植患者術后早期接受新冠病毒疫苗接種，免疫應答可能較低。在術后6周免疫抑制劑用量已經明顯降低，有可能相對較好地激發免疫應答。

建議肝移植受者按照標準劑量和方案接種新冠病毒疫苗。目前暫無是否增加劑量或劑次的相關研究，故暫不推薦提高劑量或增加劑次。值得注意的是，由于肝移植受者處于免疫抑制狀態，故均不推薦接種任何減毒活疫苗，以免導致感染或引起較重的不良反應。對于器官移植術后患者是否可接種腺病毒載體疫苗，尚無有關臨床研究資料。

在肝移植受者中，不建議僅僅為了激發對新冠病毒疫苗的免疫應答而降低免疫抑制劑的用量。因為降低免疫抑制有可能增加急性細胞排斥反應的風險。研究表明，肝移植后免疫抑制狀態并不會加重新冠病毒感染的不良結局，免疫抑制劑的應用反而可能在一定程度上降低其病死率。此外，在器官移植受者的相關研究中，流感疫苗等其他疫苗接種并不會增加急性排斥反應。因此，對于肝移植患者，不需為接種疫苗而調整免疫抑制劑的用量 。

對于近期出現感染或者發熱的患者，應在病情穩定后才能接種新冠病毒疫苗；對發生急性細胞排斥反應、或正在接受急性細胞排斥反應治療的肝移植受者，應暫緩接種新冠病毒疫苗。正在發熱、患急性疾病、慢性疾病的急性發作期、未控制的嚴重慢性疾病是疫苗接種的禁忌證。雖然在器官移植受者的相關研究中，流感疫苗等其他疫苗接種并不會增加急性排斥反應，但對于正在發生急性細胞排斥反應的患者，國內外指南均不建議接種新冠病毒疫苗。

建議與肝移植受者的密切接觸人員（如其家庭成員和醫護人員）應接種新冠病毒疫苗。肝移植受者處于免疫抑制狀態，對新冠病毒的易感性增加，對與其密切接觸人員（如其家庭成員和醫護人員）接種新冠病毒疫苗，可以減少肝移植受者感染新冠病毒的風險 。

有關慢性肝病、肝臟惡性腫瘤、等待肝移植及肝移植術后患者接種新冠病毒疫苗的安全性和有效性數據尚需進一步積累，尤其是保護性免疫持續的時間需要進一步觀察。為進一步提高新冠病毒疫苗接種效果，在慢性肝病、肝臟惡性腫瘤及等待肝移植及肝移植術后患者中，需要研究影響新冠病毒疫苗免疫有效性的因素，包括人口學特征、肝病嚴重程度、伴隨疾病及合并用藥（尤其是免疫調節劑）等。由于接受大劑量免疫抑制劑治療的肝移植受者尚未被納入新冠病毒疫苗臨床研究中，對于此類人群接種新冠病毒疫苗的方案（例如接種時機、疫苗種類選擇等）和評價（安全性、有效性、保護性免疫持續時間）等問題，仍需進一步探索研究。