IL-6基因多態性與精神分裂癥和抑郁癥的關系研究

盧丹玉 王敏麗 楊通飛 王健尤 林柏全 劉國艷 梁巧妍

1.南寧市第五人民醫院檢驗科，廣西南寧 530001；2.南寧市第五人民醫院心理科，廣西南寧 530001；3.南寧市第五人民醫院婦科，廣西南寧 530001；4.南寧市第五人民醫院精神科，廣西南寧 530001

炎癥在抑郁癥發病機制中的作用已經得到確認[1]。據文獻報道，抑郁癥患者體內促炎細胞因子升高，尤其是在疾病的早期階段[2-3]。精神分裂癥的陰性癥狀和抑郁癥炎癥標志物升高的共同發現可能與其共同的潛在發病機制有關[4]。研究表明，炎癥細胞因子可能參與抑郁癥和精神病的發病機制，其中白介素-6（interleukin-6，IL-6）是主要的候選者之一[5]。在抑郁癥和精神病患者以及有發展這些疾病風險的人群中，IL-6水平通常升高[6]。IL-6基因在精神分裂癥和抑郁癥這兩種常見的精神疾病中的作用到底如何，至今尚無定論。IL-6基因啟動子區有多個多態性位點，本研究選擇IL-6基因rs1800795、rs1800796位點，探討IL-6基因多態性在精神分裂癥和抑郁癥中的作用，為精神分裂癥和抑郁癥的病因學研究提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月至2020年7月在南寧市第五人民醫院（我院）住院的精神分裂癥和抑郁癥患者及同期在我院進行健康體檢者作為研究對象，分別為精分組、抑郁組及對照組。精分組113例，男54例，女59例，平均年齡（32.2±9.3）歲；抑 郁 組114例，男55例，女59例，平 均 年 齡（31.21±11.95）歲；對照組110例，男54例，女56例，平均年齡（32.3±6.3）歲。精分組及抑郁組納入標準：符合《疾病和有關健康問題的國際統計分類》（international statistical classification of diseases and related health problems，ICD-10）[7]精神分裂癥和抑郁癥的診斷標準；首次發病或急性復發就診的精神分裂癥和抑郁癥患者；年齡18～60歲，性別不限；患者或其監護人對本研究知情并簽署知情同意書。精分組及抑郁組排除標準：符合精神分裂癥和抑郁癥以外的其他ICD-10精神障礙的診斷；軀體性疾病或腦器質性疾病所致精神障礙者；合并嚴重軀體疾病、自身免疫性疾病、感染或者其他炎癥疾病者；妊娠期或者哺乳期女性；濫用藥物者。對照組納入標準：年齡18～60歲的健康體檢者；自愿參加本研究并簽署知情同意書。對照組排除標準：精神疾病或抑郁癥病史及相關家族史。三組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

所有研究對象于入組當日或次日清晨8∶00～10∶00空腹采集肘靜脈血2 ml置于EDTA抗凝管，分裝后置于-20℃用于DNA提取。所用DNA提取試劑盒購自美國Axygen，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。將提取后的DNA樣本進行PCR擴增（PCR購自德國AnalytikJena，型號：Easy Cycler）。采用SNapShot法和Sanger法進行IL-6基因分型測序。

1.3 統計學方法

所有數據均使用SPSS 22.0統計學軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差（）表示，行t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。采用t檢驗和非參數檢驗比較各組間的一般資料。病例組和對照組基因型和等位基因頻率采用直接計算法，采用Hardy-Weinberg平衡檢驗判斷研究對象是否來自同一孟德爾群體。

2 結果

2.1 IL-6基因rs1800795、rs1800796位點測序結果

精分組rs1800795位點檢測到1例CG基因型，其他各組全部為GG基因型；rs1800795位點只檢測到1例CG基因型，故不做后續的結果分析。rs1800796位點在各組均可檢測到CC、CG、GG基因型。

2.2 三組基因型和等位基因頻率

IL-6基因rs1800796位點在對照組中的頻率分布符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＞ 0.05），提示本研究樣本具有代表性。IL-6基因rs1800796位點的CG基因型頻率分布在精分組和對照組間的差異有統計學意義（χ2=7.770，P=0.020），等位基因在兩組間比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；IL-6基因rs1800796位點的CC基因型頻率分布在抑郁組和對照組間比較差異有統計學意義（χ2=14.300，P=0.000），C、G等位基因頻率分布在兩組間比較差異有統計學意義（χ2=16.110，P=0.000）。見表1～3。

表1 三組IL-6基因rs1800796位點Hardy-Weinberg平衡檢驗[n（%）]

3 討論

IL-6是一種多效促炎細胞因子，由多種非免疫和免疫細胞釋放并介導急性炎癥反應。有研究顯示，IL-6在精神分裂癥的潛在發病機制中發揮著重要的作用[8-10]，重度抑郁癥的病因與炎癥有關，而免疫反應已被證實受基因影響[11]，因此推測免疫功能障礙中的基因因素可能參與了重度抑郁癥的病理生理過程[12]。IL-6/IL-6R通路參與了嚴重抑郁癥和精神病的發病機制[6]，細胞因子作為精神分裂癥遺傳和環境共同途徑的一部分出現[13]。全基因組分析已經確定染色體7p21.1～22.3區域，包含IL-6基因，作為精神分裂癥的易感位點之一，IL-6是一種具有促炎、免疫調節和神經保護活性的多功能細胞因子，在精神分裂癥的發病機制中有重要意義，精神分裂癥患者血液中IL-6水平升高[14-16]。然而，不同的研究給出的結果并不一致[17]。

表2 精分組與對照組IL-6 基因rs1800796位點基因型和等位基因頻率分布比較[n（%）]

表3 抑郁組與對照組IL-6基因 rs1800796位點基因型和等位基因頻率分布比較[n（%）]

IL-6基因 rs1800795多態性的分布因地理區域和種族差異而有所不同。本研究結果顯示，精神分裂癥患者組的rs1800795位點檢測出1例CG基因型，多態性頻率低，與國內的研究rs1800795位點不存在多態性的結果不完全一致[18-19]。IL-6基因rs1800795多態性與亞美尼亞人群精神分裂癥患者有關聯，被認為是亞美尼亞人精神分裂癥患者的潛在危險因素[20]。本研究結果顯示，IL-6基因rs1800796位點存在多態性，精神分裂癥組CG基因型頻率與對照組比較差異有統計學意義（P＜ 0.05），兩組之間的等位基因C、G頻率比較差異無統計學意義（P＞ 0.05）。近年有研究發現許多重度抑郁癥的病因學與免疫系統相關的易感基因和染色體區域[21]。據國外研究報道，IL-6基因rs1800795啟動子功能多態性可增加應激和干擾素治療誘發抑郁癥的風險[22-23]。研究報道，IL-6基因rs1800797多態性的A等位基因頻率在重度抑郁癥患者組中明顯高于對照組，rs1800796多態性在兩組間比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）[24]。本研究結果顯示，IL-6基因rs1800795在抑郁組和對照組中不存在多態性。而IL-6基因rs1800796位點的CC基因型頻率和C等位基因頻率在抑郁組均顯著高于對照組（P＜ 0.05）。本研究結果與國內外報道不完全一致的原因可能有：IL-6基因rs1800795、rs1800796位點多態性存在明顯的種族、民族和地域的差異；也可能與各研究所選取的樣本在種族、民族和地域方面的差異以及研究方法的不同有關；IL-6基因表達的調控機制存在疾病和組織的特異性；本研究為小樣本量研究，需要再進一步擴大樣本量。

綜上所述，IL-6基因rs1800796位點與精神分裂癥及抑郁癥的關系仍待進一步研究。本研究僅探討了IL-6基因rs1800795、rs1800796多態性兩個位點，今后應注意選擇其他多態性位點進行研究，從炎性反應因子、分子通路等方面探討研究精神分裂癥和抑郁癥發病機制，進一步尋求治療疾病的新靶點，為治療提供新的方向。