熱敏灸聯合免疫靶向療法治療巨大型肝癌2例

★ 黃仙保 邱東升 邱祺 吳小麗 謝丁一 陳日新（.江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006；.廈門市中醫院 福建 廈門 3600）

原發性肝癌是一種高死亡率、預后差的惡性消化系統腫瘤，是我國第 4 位發病、第2位致死病因，其病理類型主要是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占 85%~90%［1］。由于肝癌具有發病隱匿性高、發展速度快、高復發性和高侵蝕性等特征,導致絕大部分肝癌患者確診時已到了中晚期,喪失了最佳手術機會［2］，故晚期肝癌患者很少從外科手術治療中獲益。然而經典化療方案對于HCC并不敏感，單獨的肝動脈化療栓塞（TACE）、放療等局部治療的效果也不盡人意。近年來，包括分子靶向、免疫治療等藥物在內的系統抗腫瘤治療取得了一些研究新進展。如有研究納入104例無法接受切除術治療的肝癌患者，結果顯示侖伐替尼聯合帕博利珠單抗的治療總有效率達到了46%，但其中67%的患者表現出了3級不良反應［3］。有研究結果顯示40%的患者因侖伐替尼的不良反應中斷，9%的患者停止服用藥物，37%的患者需要減少用藥劑量［4-5］。另有研究采用國產PD-1抑制劑（卡瑞利珠單抗或信迪利單抗或特瑞普利單抗）聯合侖伐替尼治療24例晚期肝癌患者，結果顯示11例為部分緩解，7例為疾病穩定，6例為疾病進展，不良反應發生率為54.17%，最常見的不良反應為疲乏［6］。盡管以上研究結果顯示免疫靶向聯合治療在控制原發性肝惡性腫瘤進展、延長患者的生存時間方面獲得了一定療效，但同時也會產生諸多不良反應，甚至導致治療中斷。然而至今未見免疫靶向治療巨大型肝癌的報道。因此，進一步探索治療巨大型晚期肝癌的安全有效方案很有必要。筆者團隊在臨床中應用熱敏灸聯合免疫靶向三聯療法治療巨大型原發性肝癌2例，療效顯著，現報道如下。

1 病例一

患者某某，男，63歲，就診日期：2021年10月30日。主訴：咳嗽、腹脹伴全身乏力近2月。患者于2021年10月8日因咳嗽、右側胸痛、腹脹、食少納差至當地縣人民醫院就診，查胸、腹部CT示：（1）右肺上葉感染；（2）肝右葉大片狀異常密度影,考慮肝癌，可能累及門脈及下腔靜脈，癌栓形成可能，肝內低密度結節，考慮轉移瘤；（3）肝內多發小囊腫可能；（4）右腎結石，雙腎周少許滲出。甲胎蛋白示：158.600 ng/mL。入院診斷為：（1）肺部感染；（2）肝占位性病變。予以頭孢他啶抗感染、補鉀、止咳化痰等對癥治療后，咳嗽癥狀緩解，但仍有腹脹、食少納差。10月19日至當地省腫瘤醫院復查胸、腹部CT示：（1）肝多發占位（肝右葉見范圍約11 cm×7.7 cm混雜密度腫塊影，其內見脂肪密度影，增強掃描呈不均勻強化，下腔靜脈主干及肝右靜脈充盈缺損；肝左葉見范圍約3.1 cm×2.1 cm結節影，增強掃描結節呈“快進快出”改變），考慮原發性肝癌伴下腔靜脈及肝右靜脈癌栓形成可能；（2）右肺上葉實變影（右肺上葉胸膜下見范圍約1.9 cm×1.9 cm不規則實變影，內見空泡影，邊緣模糊）；（3）升結腸、直腸腸壁增厚，建議腸鏡檢查；（4）左肺下葉炎性病變；（5）腹腔、盆腔少量積液。甲胎蛋白示：227.6 ng/mL。診斷：（1）原發性肝癌（cT3NOMx）；（2）肺部感染；（3）非萎縮性胃炎伴胃竇糜爛；（4）食管靜脈曲張；（5）結腸息肉。

于10月25日開始予以患者免疫+靶向治療（信迪利單抗，每次200 mg，靜脈輸液，每3周1次；甲磺酸侖伐替尼，口服，每天8 mg）。患者因神疲乏力、腹脹納差、肢涼怕冷，遂于10月30日慕名前來江西中醫藥大學附屬醫院江西熱敏灸醫院同時接受熱敏灸治療，可扶正氣、減毒增效。癥見：精神差，面色晦暗，全身乏力明顯，腹脹，食少納差，不欲食，畏風寒，四肢不溫，頭暈，大便質稀，小便平。舌質暗紅，苔厚膩，脈沉弦。中醫診斷：肝積（肝郁脾虛證）；西醫診斷：原發性肝癌（cT3NOMx）。治則：疏肝扶正，溫脾化濕。于雙側天樞、中脘、關元穴區探及熱敏穴位，施灸時患者感艾熱向腹腔深部滲透至整個腰背部，溫暖舒適，漸至一身烘熱，施灸至60 min時腰背溫熱感消退，于是停灸。患者灸后訴全身輕松，乏力感緩解，遂堅定了患者施灸的信心。

按上述灸療方案每次施灸60~90 min，每周施灸5~6次（行信迪利單抗輸液治療期間停灸3~5 d），連續施灸2月余，患者感施灸時胸腹腔透熱范圍漸漸擴大到整個背腰部，每次施灸后感輕松舒適。患者精力充沛，面色較前有光澤，腹脹消除，怕冷明顯減輕，食欲改善，食量明顯增加，大便成形。每天步行10 000步無明顯乏力。于12月9日、1月4日復查胸腹部增強CT示瘤體逐漸縮小；12月30日復查甲胎蛋白由227.6 ng/mL降為11.15 ng/mL。

2022年1月底至2月中旬恰逢春節，患者中斷了熱敏灸治療，患者精神較前明顯變差，乏力感較前明顯。遂囑患者必須堅持熱敏灸治療，當繼續灸療23 d后，患者訴乏力感明顯減輕，食欲改善，食量增加，精氣神明顯好轉。

患者因感受到熱敏灸療效的獲益，養成了自覺堅持熱敏灸治療的習慣。至今按上述熱敏灸+免疫+靶向方案治療已7個月，患者精氣神佳，面色微紅潤，怕冷及四肢不溫已不明顯，納食正常，夜寐安，二便平，無腹脹，每天步行10 000步無明顯乏力，生活質量滿意。5月17日復查：胸腹部增強CT示肝臟原發瘤體與肺部瘤體同步繼續縮小，見圖1、表1、圖2；甲胎蛋白、白蛋白、白細胞與血紅蛋白均維持在正常水平，見表2、圖3、圖4、圖 5、圖 6。

圖1 熱敏灸+免疫+靶向治療前后腹部CT平掃+增強

圖2 瘤體生長曲線

圖3 甲胎蛋白變化

圖4 白蛋白變化

圖5 白細胞計數變化

圖6 血紅蛋白變化

表1 肝臟原發瘤體與肺部轉移瘤體變化

表2 血液指標變化

2 病例二

患者某某，男，47歲，就診日期：2019年8月13日。主訴：上腹疼痛1月余，發現肝臟占位10余天。患者訴自2019年7月初開始無明顯誘因出現右側脅肋部悶痛，遂就診于當地衛生院，經胃鏡檢查未發現異常，故未予以處理。7月22日于當地縣人民醫院行腹部彩超示：（1）門脈內低回聲充填（建議進一步檢查）；（2）肝實質回聲增粗增強。7月24日因右上腹悶痛加重遂至省級腫瘤專科醫院住院治療，查甲胎蛋白示：119 ng/mL。于7月28日行上腹部MRI平掃+增強示：左肝及尾狀葉多發占位性病變（最大層面7.6 cm×9.3 cm×7.2 cm），考慮原發性肝癌伴門靜脈主干及其分支、腸系膜上動脈上段癌栓形成。診斷為：（1）原發性肝惡性腫瘤（BCLC分期C期，伴門靜脈主干及其分支、腸系膜上動脈上段癌栓形成）；（2）乙肝肝炎肝硬化（代償期CTP6分）；（3）2型糖尿病；（4）高脂血癥；（5）高纖維蛋白原血癥；（6）雙肺肺部陰影；（7）肝血管瘤；（8）多發性肝囊腫。

于7月31日開始行免疫+靶向治療（特瑞普利單抗，每次240 mg，靜脈輸液，每3周1次；侖伐替尼，口服，每天12 mg）。同時予以“替諾福韋”抗乙肝病毒、保肝、降糖等治療。患者因右側脅肋部疼痛、易疲勞、食欲差、腹瀉，遂于8月13日慕名前來本院接受熱敏灸治療，可扶正氣、減毒增效。癥見：神志清楚，面色晦暗，情緒低落，神疲乏力，右脅肋部隱痛，左脅肋部偶有刺痛，納差，腹瀉，每日4~5次，睡眠尚可，小便正常。舌質淡暗，舌苔黃厚，脈弦。中醫診斷：肝積（肝郁脾虛證）；西醫診斷：原發性肝惡性腫瘤。治則：疏肝扶正，溫脾化濕。于膻中、中脘、天樞、關元穴區探及熱敏穴位，施灸時患者感艾熱向腹腔深部滲透，并逐漸向肝區傳導，溫暖舒適，施灸至60 min時腰背溫熱感消退，于是停灸。患者灸后訴身體輕松，右脅肋部隱痛與乏力感緩解。次日復診，患者訴精神狀態較前好轉，昨日灸療結束后腹瀉3次，便后無不適。

按上述灸療方案每次施灸60~70 min，每周治療5~6次（行特瑞普利單抗治療期間停灸3~5 d），治療3個月后，患者精神飽滿，疲勞感明顯緩解，心情舒暢，面色紅潤，脅肋疼痛消除，納食正常，寐安，大便成形。于11月6日復查上腹部MRI平掃+增強示：左肝外葉（原占位區域）大部分缺如，殘緣未見明顯異常強化影，門靜脈主干-右主干、左肝矢狀部及肝門部少許細小分支內見充盈缺損，范圍較前減小。

上述MRI結果經多家權威醫院會診確認為醫學奇跡，患者治療信心大增，堅持按照上述灸療方案+免疫靶向治療1年余，患者精氣神好，無明顯乏力感，心情舒暢，納食正常，寐安，大便成形，已開始恢復上班。期間定期復查病情穩定，多次查腹部增強CT均提示與2019年11月6日肝左葉所見結果相仿，左肝外葉（原占位區域）大部分缺如。見圖7。

圖7 熱敏灸+免疫+靶向治療前后腹部增強MRI

自2020年12月開始，因患者對病情樂觀，放松熱敏灸的規范治療。2021年3月30日復查上腹部MRI平掃+增強示：（1）左肝外葉病灶（3.8 cm×2.4 cm），復發可能；門靜脈主干及其分支仍見充盈缺損，考慮門靜脈海綿樣變性，較前基本相仿。遂于2021年4月改用“卡瑞利珠單抗+安羅替尼”繼續免疫靶向治療。至6月初再次就診福建醫科大學附屬第一醫院全面復查提示甲胎蛋白較前升高，于2021年6月19日改行“瑞戈非尼+卡瑞利珠單抗”免疫靶向治療，過程順利，并囑繼續配合上述熱敏灸方案治療。

患者至今生存期已達35個月，近1年來定期復查瘤體無明顯增大，見表3、圖8，精神可，納食正常，輕微腹脹，寐安，無明顯乏力，生活質量較好，仍在繼續從事常規的辦公室工作。

表3 肝臟瘤體變化

圖8 瘤體生長曲線

3 討論

本文報道的2例患者都是診斷明確的巨大型原發性晚期肝癌患者，均采用了熱敏灸+免疫+靶向（“熱敏灸+信迪利單抗+侖伐替尼”或“熱敏灸+PD-1特瑞普利單抗+侖伐替尼”）三聯療法，定期隨訪患者顯示瘤體持續縮小，甚至消失，始終未產生藥物的不良反應，且患者生活質量滿意，生存期明顯延長，表明熱敏灸與免疫靶向治療可能產生了協同增效作用。已有學者研究發現放療能激活肺內特定類型的棒狀細胞（Club Cells），釋放有利于免疫治療的相關蛋白質，能有效抑制髓系來源的免疫抑制細胞（MDSCs），減少腫瘤微環境中的促癌炎癥，從而引爆免疫反應，增強抗腫瘤免疫應答，可顯著改善PD-1抑制劑的療效［7］。另有研究發現當腫瘤局部的溫度達到40~42 ℃時，CAR-T細胞會被激活，并且在加熱15~30 min時就可以使基因表達增加60倍，從而大幅度提升CAR-T細胞的殺傷作用［8］。基于以上的臨床事實與現代基礎研究的啟發，本文提出假說：熱敏灸與免疫療法結合或與靶向療法結合具有協同增效的作用。其原理可能是艾熱刺激中脘、神闕、關元等熱敏穴位產生的透熱、擴熱、傳熱等艾灸得氣反應，激活了人體神經-內分泌-免疫網絡調節系統，改善了人體內環境，“引爆”了人體免疫反應，提高了免疫、靶向治療的療效，從而達到了協同增效的作用，但其微觀機制尚有待進一步研究。

上述2例患者療效顯著，其灸法操作有兩個關鍵要點：一是灸準熱敏穴位，激發艾灸得氣。《黃帝明堂灸經》言：“灸穴不中，即火氣不能遠達，而病未能愈矣。”《醫宗金鑒》亦云：“凡灸諸病，必火足氣到，始能求愈。”古人強調灸法要取得好的療效必須“火氣遠達”“氣到”，說明灸法的核心是得氣，即調動人體的正氣，而不是簡單的熱療、火烤。課題組揭示的臨床規律已證明只有灸準了熱敏穴位，才能高效激發艾灸得氣，這是機體內源性抗病機能充分調動的標志，能夠顯著提高灸療療效［9-12］。本文2例患者通過艾灸中脘、神闕、關元等熱敏穴位，均產生了舒適的深部熱、遠部熱等艾灸得氣反應，顯著改善了患者納差、乏力、腹脹、腹瀉等正氣虛的癥狀，明顯減輕了患者的負性情緒，增強了戰勝疾病的信心。二是發揮常灸的累積效應。常灸的最大特點就是灸療效應的累積性，從而達到量變到質變的轉化，適宜于沉疴痼疾與癥瘕積聚的治療［13］。2例患者均按照常灸技術要求，每次施灸不少于40 min，每周不少于5次，堅持施灸3個月以上，表現為不僅瘤體縮小，甚至消失，而且精氣神好，生活質量滿意，這是常灸充分調動機體自身的抗病潛能的體現。

上述結果表明：熱敏灸扶正氣與現代醫學免疫靶向等攻邪療法有序配合，能夠實現較高生活質量的人瘤共存，延長患者生命時間，體現了扶正攻邪并重的熱敏灸三聯療法治療晚期肝癌的新模式。該模式的核心理念是遵循“扶正攻邪整體觀”原則，這是中醫學指導臨床的根本準則。從中醫學角度認識，免疫、靶向等治療都是以攻邪為主，它們的特點是在殺死癌細胞的同時也會產生系列毒副反應，導致生活質量下降，甚至不利于生命時間的延長，即攻邪必然會損傷人體正氣，這是制約免疫、靶向治療充分發揮療效的根本原因。基于以上認識，陳日新教授［14］提出了“陽常不足，陰常有余”“改邪歸正”及“扶正氣，將癌癥變成慢性病”的新學說，即認為腫瘤的發生發展是正氣與邪氣博弈的結果，正氣虛是腫瘤發生發展的根本，寒、濕、痰、瘀等陰邪貫穿腫瘤發生發展的全過程，兩者常常形成惡性循環。故腫瘤治療務必遵循扶正攻邪的整體觀原則：正氣強時，則先攻邪后扶正；正氣弱時，則先扶正后攻邪；正氣不足，邪氣盛，則扶正攻邪兼顧。由此可見，扶正氣貫穿腫瘤治療全過程是不可缺少的，而熱敏灸是行之有效的中醫扶正氣技術。

綜上所述，盡管本課題組觀察的病例僅有2例，但均屬巨大型肝癌，應用三聯療法治療展現了扶正攻邪并重、中西醫優勢互補、協同增效、以人為本的治療特點，實現了高質量生活的人瘤共存。本課題組認為這并非偶然現象，而是扶正攻邪并重的腫瘤治療方案產生的必然結果，可能開辟熱敏灸腫瘤康復的新領域，有待進一步擴大樣本量獲得更多高質量的臨床證據，并深入研究其生物學機制。