基于數(shù)據(jù)挖掘的國(guó)醫(yī)大師潘敏求治療原發(fā)性肺癌方藥規(guī)律研究

周瑋瑋,唐 蔚*,潘 博,宋 程，任迪莎,白子璇

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410006；3.湖南省腫瘤醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013）

肺癌所致的死亡率在所有癌癥中高居榜首,在全球，每年約有120 萬(wàn)人因?yàn)榉伟┧劳鯷1]。 肺癌發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多數(shù)患者已經(jīng)是中晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)最佳時(shí)間。 西醫(yī)的治療方法從手術(shù)、放療、化療，再到近幾年的靶向治療及免疫治療，具有一定的療效，但依然存在惡心、嘔吐、皮疹、色素沉著、免疫異常等不良反應(yīng)[2-3]。 近年來(lái)，眾多學(xué)者根據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在治療肺癌上有獨(dú)到之處[4]，能有效提高患者生活質(zhì)量，改善患者臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)展[5]。

國(guó)醫(yī)大師潘敏求是我國(guó)著名的中醫(yī)腫瘤、肝病專(zhuān)家之一，榮獲“全國(guó)中醫(yī)藥杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”。 在中醫(yī)藥防治惡性腫瘤、肝病方面有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，在腫瘤臨床和實(shí)驗(yàn)研究上做出了貢獻(xiàn)。 為了更好地總結(jié)潘教授使用中醫(yī)藥治療原發(fā)性肺癌的經(jīng)驗(yàn)，本研究收集了潘教授使用中藥治療原發(fā)性肺癌的281 則病歷資料，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與整理，采用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0 頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類(lèi)分析等方法，探尋潘教授治療原發(fā)性肺癌的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

采集2016 年1 月至2020 年12 月湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院潘教授門(mén)診就診的原發(fā)性肺癌患者病歷，由跟診的學(xué)生拍照保存患者病歷資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018 版）》[6]原發(fā)性肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，即經(jīng)活體組織檢查或細(xì)胞學(xué)樣本確診為原發(fā)性肺癌；（2）使用中藥湯劑治療；（3）患者的病歷資料完整，一般信息、癥狀、診斷信息、方藥等記錄完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）轉(zhuǎn)移性肺癌患者；（2）其他肺占位性疾病患者；（3）病歷資料記錄不完整者。

1.3 數(shù)據(jù)處理

參照《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[7]統(tǒng)一規(guī)范藥物名稱(chēng)，如法半夏規(guī)范為半夏、蛇舌草規(guī)范為白花蛇舌草、仙靈脾規(guī)范為淫羊藿等；參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[8]規(guī)范癥狀名稱(chēng)，如有咳無(wú)痰規(guī)范為干咳、有咳有痰規(guī)范為咳嗽、動(dòng)則汗出尤甚規(guī)范為自汗等。 參照《中華腫瘤治療大成》[9]，將原發(fā)性肺癌證型分為陰虛內(nèi)熱型、氣陰兩虛型、脾虛痰濕型、氣滯血瘀型、腎陽(yáng)虧虛型。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

將采集的281 則病歷采用雙人錄入的方法錄入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0，互相審核，防止重復(fù)、錯(cuò)漏，保證數(shù)據(jù)的正確性和真實(shí)性。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0 上傳數(shù)據(jù)，展示患者的癥狀、證型以及中藥的四氣、五味、歸經(jīng)等分布情況，并進(jìn)行分析，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類(lèi)分析（K-means 算法與回歸模型相結(jié)合），結(jié)合潘教授治療原發(fā)性肺癌的臨床經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行歸納總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)性肺癌患者的癥狀、證型分布

最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病歷資料共281 則， 累計(jì)出現(xiàn)癥狀總頻次1546 次。其中，出現(xiàn)頻次居前10 位的癥狀分別為咳嗽（128 次）、寐差（114 次）、痰色白（79 次）、氣促（78 次）、干咳（65 次）、痰量少（65 次）、納差（61 次）、胸悶（46 次）、乏力（39 次）、口干（34次）。詳見(jiàn)表1。 病歷中證型總頻次281 次。 其中，頻次最高的是陰虛內(nèi)熱型，占比38.08%；其次為氣陰兩虛型，占比27.05%，詳見(jiàn)表2。

表1 281 則原發(fā)性肺癌病歷的癥狀分布

表2 281 則原發(fā)性肺癌病歷的證型分布

2.2 中藥頻次

281 則病歷中，共出現(xiàn)130 味中藥。 其中，使用頻次高于75 次的藥物共有22 味。 使用頻次居前10位的中藥分別為甘草 （278 次）、 白花蛇舌草（278次）、黃芪（275 次）、白術(shù)（274 次）、女貞子（270 次）、人參（268 次）、枸杞子（260 次）、靈芝（256 次）、 半枝蓮（254 次）、菟絲子（236次）。 詳見(jiàn)表3。

表3 281 則原發(fā)性肺癌病歷中的高頻中藥（頻次>75）分布

結(jié)合臨床實(shí)踐，潘教授治療肺癌常用基礎(chǔ)方為脾腎方，由人參、黃芪、白術(shù)、茯苓、靈芝、枸杞子、女貞子、菟絲子組成。

2.3 中藥四氣、五味、歸經(jīng)、功效分布

將所使用的藥物按照四氣劃分，總頻次4959次。其中頻次最高的是溫性藥，占比32.65%；其次為寒性藥，占比32.22%，與溫性藥持平；性平者占比28.29%；熱性藥與涼性藥使用不多。 詳見(jiàn)表4。 按五味劃分，五味總頻次8173 次，藥物的藥性主要為苦（35.37%）、甘（35.12%）、辛（21.69%）。詳見(jiàn)表5。按歸經(jīng)劃分，所用中藥主要入肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)，此3 經(jīng)占比共計(jì)56.94%。 詳見(jiàn)表6。

表4 281 則原發(fā)性肺癌病歷的中藥四氣分布

表5 281 則原發(fā)性肺癌病歷的中藥五味分布

表6 281 則原發(fā)性肺癌病歷的中藥歸經(jīng)分布

從藥物功效分布來(lái)看，補(bǔ)虛類(lèi)（33.95%）、清熱類(lèi)（24.11%）總占比大于50%，成為主要用藥功效，余下藥物類(lèi)別從高到低分別為活血化瘀類(lèi)、利水滲濕類(lèi)、平肝息風(fēng)類(lèi)、安神類(lèi)、化痰止咳平喘類(lèi)、理氣類(lèi)、解表類(lèi)、消食類(lèi)、止血類(lèi)、溫里類(lèi)、祛風(fēng)濕類(lèi)、收澀類(lèi)、化濕類(lèi)、瀉下類(lèi)。 詳見(jiàn)表7。

表7 281 則原發(fā)性肺癌病歷的中藥功效分布

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

潘教授治療原發(fā)性肺癌時(shí)所用基礎(chǔ)方為脾腎方（人參、黃芪、白術(shù)、茯苓、靈芝、枸杞子、女貞子、菟絲子）。 結(jié)合臨床，考慮281 則病歷中脾腎方加減使用281 次，以及甘草（調(diào)和諸藥）出現(xiàn)頻率過(guò)高，干擾數(shù)據(jù)分析，于數(shù)據(jù)中剔除以上藥物，進(jìn)一步進(jìn)行藥對(duì)解析。支持度個(gè)數(shù)為藥對(duì)同時(shí)出現(xiàn)的頻次。置信度為藥對(duì)中前一中藥出現(xiàn)時(shí)，后一中藥出現(xiàn)的概率。 設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為140、置信度為0.95，通過(guò)關(guān)聯(lián)分析，得到除基礎(chǔ)方以外高頻藥對(duì)，主要為半枝蓮-白花蛇舌草清熱解毒組合，夏枯草-牡蠣散結(jié)消腫、滋陰潛陽(yáng)組合，重樓-莪術(shù)消積破瘀組合。 詳見(jiàn)表8。

表8 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析治療原發(fā)性肺癌的藥對(duì)

重新導(dǎo)入原有數(shù)據(jù)，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為141、置信度為1，點(diǎn)擊“網(wǎng)絡(luò)拓?fù)洹保芍泵嬗^察到出現(xiàn)頻次較高的藥物、藥對(duì)、藥物組合等核心藥物網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D，得到核心組方藥物：人參、黃芪、白術(shù)、靈芝、茯苓、女貞子、菟絲子、半枝蓮、白花蛇舌草、陳皮、土貝母、莪術(shù)、重樓、牡蠣、夏枯草、紫花地丁、甘草。 詳見(jiàn)圖1。

圖1 治療原發(fā)性肺癌核心藥物網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D

2.5 聚類(lèi)分析

運(yùn)用聚類(lèi)分析，可得到5 個(gè)核心組合：（1）菟絲子，枸杞子，半枝蓮，甘草，女貞子，靈芝，白花蛇舌草，白術(shù)，黃芪，重樓，桑白皮，人參，莪術(shù)，牡蠣，夏枯草，茯苓皮，陳皮，土貝母，紫花地丁，連翹；（2）枸杞子，甘草，人參，女貞子，靈芝，白花蛇舌草，黃芪，半枝蓮，白術(shù)，茯苓，菟絲子，夏枯草，牡蠣，重樓，蒲公英，紫花地丁，土貝母，莪術(shù)，野菊花，陳皮；（3）白花蛇舌草，甘草，人參，白術(shù)，黃芪，半枝蓮，女貞子，重樓，枸杞子，靈芝，菟絲子，茯苓，莪術(shù)，夏枯草，僵蠶，紫花地丁，牡蠣，陳皮，黃連，吳茱萸；（4）甘草，白花蛇舌草，女貞子，白術(shù)，黃芪，枸杞子，菟絲子，半枝蓮，人參，靈芝，牡蠣，夏枯草，茯苓，重樓，莪術(shù)，雞內(nèi)金，紫花地丁，麥芽，陳皮，谷芽；（5）甘草，白花蛇舌草，黃芪，人參，白術(shù)，女貞子，靈芝，枸杞子，菟絲子，茯苓，半夏，竹茹，連翹，半枝蓮，陳皮，紫花地丁，桂枝，枳殼，重樓，肉蓯蓉。

3 討論

國(guó)醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為，原發(fā)性肺癌的基本病機(jī)為痰瘀熱毒、氣陰兩傷，強(qiáng)調(diào)驅(qū)邪重于扶正[10]。 周岱翰教授認(rèn)為扶正與祛邪各有側(cè)重，應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化[11-12]。潘教授則認(rèn)為瘀、毒、虛是腫瘤形成的病因，本虛標(biāo)實(shí)乃原發(fā)性肺癌的主要病機(jī)，肺氣陰虛，瘀毒互結(jié)于內(nèi)，積聚結(jié)塊而成癌[13]，并根據(jù)主要病因病機(jī)確定了“養(yǎng)陰益氣，清熱解毒”的治法[14]。

本研究中，原發(fā)性肺癌患者主要以陰虛內(nèi)熱型、氣陰兩虛型多見(jiàn)。潘教授在治療原發(fā)性肺癌時(shí)，用藥講究寒熱平調(diào)，集中在甘、苦、辛3 味，入肝、腎、脾3經(jīng)，功效以補(bǔ)虛類(lèi)藥物、清熱類(lèi)藥物為主。其中，清熱類(lèi)藥物大多為清熱解毒類(lèi)，高頻藥物以甘草、白花蛇舌草、黃芪、白術(shù)、女貞子、人參、枸杞子、靈芝、半枝蓮、菟絲子、茯苓、夏枯草、紫花地丁、重樓等為代表，皆體現(xiàn)出養(yǎng)陰益氣、清熱解毒的治療原則。其中，白花蛇舌草、半枝蓮藥性苦寒，長(zhǎng)時(shí)間服用易致陽(yáng)氣受損，損傷脾胃[15]，遂多用補(bǔ)虛類(lèi)藥物輔以升補(bǔ)元?dú)猓a(bǔ)陰助陽(yáng)。

潘教授臨床治療原發(fā)性肺癌以脾腎方為基礎(chǔ)方，其中，人參、黃芪、白術(shù)補(bǔ)氣健脾；枸杞子、女貞子、菟絲子平補(bǔ)肝腎；靈芝補(bǔ)益心肺之氣，可安神止咳平喘；茯苓利水滲濕，健脾寧心。 臨床運(yùn)用脾腎方時(shí)，若患者合并水腫，則改茯苓為茯苓皮，增強(qiáng)其利水消腫之效；若患者失眠重、時(shí)間長(zhǎng)，則改茯苓為茯神，重在寧心安神；若患者陰虛較甚，去菟絲子，保留女貞子、枸杞子；若患者偏陽(yáng)虛，則去女貞子，保留枸杞子、菟絲子。 人參、黨參、西洋參均可補(bǔ)益肺脾、益氣生津。 然人參強(qiáng)于益氣固脫，單用即收效；黨參作用緩和，藥力相對(duì)薄弱，多用在輕癥；西洋參偏寒偏苦，兼可補(bǔ)陰，具有不助熱而益氣養(yǎng)陰的特點(diǎn)。 藥對(duì)是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的臨床實(shí)踐總結(jié)出來(lái)的療效明確的藥物配伍[16]。 基于數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，結(jié)合臨床跟診經(jīng)驗(yàn)，可得到常用藥對(duì)半枝蓮-白花蛇舌草、夏枯草-牡蠣、莪術(shù)-重樓。 半枝蓮、白花蛇舌草，二者功用相類(lèi)，皆可清熱解毒，相須為用，可加強(qiáng)解毒抗癌功效。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用可抑制肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌等多種癌癥相關(guān)通路[17-20]，白花蛇舌草與黃芪聯(lián)用也可抑制肺癌A549 細(xì)胞增殖[21]。 夏枯草、牡蠣都可軟堅(jiān)散結(jié)，二者一收一散，互為輔助，加強(qiáng)散結(jié)消腫功效。 重樓與莪術(shù)，前者主治癰腫瘡瘍，有涼肝息風(fēng)之效，后者破積消瘀力強(qiáng)，主治癥瘕積聚，彼此相輔相成，可使破積消瘀之力倍增。

聚類(lèi)分析獲得5 類(lèi)核心藥物組合，結(jié)合臨床跟診經(jīng)驗(yàn)，可發(fā)現(xiàn)：第1 類(lèi)藥物組合使用夏枯草、牡蠣軟堅(jiān)散結(jié)、清熱化痰，桑白皮、陳皮行氣利水，可用于治療合并胸腹水者；第2 類(lèi)藥物組合使用野菊花、紫花地丁、蒲公英，取“五味消毒飲”之意，側(cè)重清熱解毒、消癰散結(jié)，常用于多發(fā)結(jié)節(jié)患者；第3 類(lèi)藥物組合使用吳茱萸、黃連，取自“香連丸”，可清熱化濕、緩?fù)粗篂a，用于腹瀉患者；僵蠶息風(fēng)止痙、化痰散結(jié)止痛，常用于腦轉(zhuǎn)移患者；第4 類(lèi)藥物組合使用雞內(nèi)金、谷芽、麥芽健脾開(kāi)胃、行氣消食，可用于食欲不振者；第5 類(lèi)藥物組合使用竹茹與人參、陳皮配伍，可治胃虛有熱之嘔吐，常用于化療期間，減輕化療不良反應(yīng)。