頭孢他啶-阿維巴坦治療腎移植術后碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染的臨床療效分析

張 飛， 廖貴益

腎移植受者術后因免疫抑制等因素極易發(fā)生耐藥細菌感染，是影響腎移植受者術后生存的重要因素[1]。近年來，隨著碳青霉烯類抗生素的廣泛使用，臨床上耐碳青霉烯類菌株感染越來越常見。其中，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）已成為腎移植術后感染最常見的病原體之一[2]。如何治療器官移植術后CRKP感染成為臨床迫切需要解決的問題，目前尚無明確的治療方案。頭孢他啶-阿維巴坦的上市為CRKP感染提供了一種新的治療方案。

頭孢他啶-阿維巴坦是由第三代頭孢菌素與新型β內酰胺酶抑制劑組成的一種復方制劑，2015年2月在美國上市，并于2019年5月21日獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于治療復雜性腹腔和尿路感染、醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎，以及在治療方案選擇有限的成人患者中治療對頭孢他啶-阿維巴坦敏感的肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌引起的感染[3-5]。有關頭孢他啶-阿維巴坦在治療腎移植術后CRKP感染僅見于少數(shù)病例報道，在腎移植受者中使用頭孢他啶-阿維巴坦的臨床實踐經(jīng)驗有限，因此，本文分析安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的腎移植受者感染的臨床特點及治療效果，以期為移植科醫(yī)師臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年6月—2021年5月在本院腎移植中心行腎移植術后發(fā)生CRKP感染接受頭孢他啶-阿維巴坦治療≥72 h的19例移植受者的臨床資料。

感染者均為首次腎臟移植。原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎13例、高血壓腎病2例、糖尿病腎病2例、其他類型腎病2例。術前群體反應性抗體（panel reactive antibody，PRA）均為陰性，淋巴細胞毒交叉配型試驗均＜10%。

1.2 相關定義

感染性并發(fā)癥定義為腎移植術后受者的各類標本（氣道分泌物、血液、尿液、腹腔引流液）中細菌、真菌、病毒培養(yǎng)陽性，排除污染標本，結合臨床診斷感染。感染開始日期被定義為標本首次培養(yǎng)陽性時的采集日期。臨床治愈定義為在頭孢他啶-阿維巴坦治療結束后感染的患者所有體征和癥狀消失并存活。微生物學治愈定義為在頭孢他啶-阿維巴坦治療結束后標本培養(yǎng)陰性（在沒有重復樣本的患者中，臨床治愈也被認為是微生物學治愈）[6]。聯(lián)合治療定義為含有頭孢他啶-阿維巴坦的治療方案加入其他具有體外抗菌活性或抗耐藥菌的抗菌藥物（≥72 h）。挽救性治療定義為在一線治療方案臨床和/或微生物學失敗后，或由于出現(xiàn)嚴重不良反應而無法繼續(xù)先前治療時給予的抗生素治療[7]。復發(fā)定義為在住院期間，原感染已被歸類為臨床治愈 （有或沒有微生物學確認）的患者出現(xiàn)第二次微生物學記錄的CRKP感染[8]。

1.3 免疫抑制方案及抗菌藥物使用

全部感染者圍手術期均接受三聯(lián)免疫抑制劑方案（他克莫司或環(huán)孢素+潑尼松+嗎替麥考酚酯），部分患者加用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）進行誘導。頭孢他啶-阿維巴坦的標準劑量為頭孢他啶2.0 g和阿維巴坦0.5 g，每8小時靜脈滴注1次，每次靜脈滴注超過2 h。依據(jù)制造商的建議根據(jù)腎功能調整用法用量[7]。

1.4 研究內容

術后常規(guī)對患者氣道分泌物、腹腔引流液、血液、中段尿等標本進行細菌及真菌培養(yǎng)，感染開始時的病情嚴重程度使用急性生理與慢性健康評分Ⅱ（APACHEⅡ）[9]和序貫器官衰竭評估（SOFA）[10]表示，收集術后接受頭孢他啶-阿維巴坦治療≥72 h患者的一般特征及臨床、微生物學資料，評估頭孢他啶-阿維巴坦治療結束后的臨床治愈、微生物學治愈和全因住院死亡率，分析臨床和微生物學治愈與失敗患者間臨床特點的差異。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，獨立樣本t檢驗和Mann-WhitneyU檢驗分別用于比較正態(tài)分布和非正態(tài)分布的連續(xù)變量。分類數(shù)據(jù)用頻數(shù)分布表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般特征及臨床資料

共納入患者19例，患者的人口學和臨床特征見表1。男12例、女7例，平均年齡（38.2±10.2）歲，平均BMI為（21.0±3.2）kg/m2，感染開始當天平均SOFA評分為3.8分，平均APACHEⅡ評分為8.9分，19例患者中最常見的感染類型為手術部位感染（15例），其次為血流感染（10例）、肺部感染（8例）和尿路感染（4例）。感染開始至接受頭孢他啶-阿維巴坦治療前的中位治療時間為5.0 d。

表1 腎移植術后19例接受頭孢他啶-阿維巴坦治療CRKP感染患者的臨床特點Table 1 Clinical characteristics of 19 patients treated with ceftazidime-avibactam for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection after kidney transplantation

2.2 頭孢他啶-阿維巴坦治療特點

19例患者平均頭孢他啶-阿維巴坦治療天數(shù)為12.3 d。其中11例接受了頭孢他啶-阿維巴坦單一治療，8例接受了聯(lián)合治療。聯(lián)合的藥物分別為美羅培南（5例）、亞胺培南-西司他丁（2例）、替加環(huán)素（1例）。7例患者在感染開始時即使用頭孢他啶-阿維巴坦；另外12例患者為挽救性治療，此前一線抗菌藥物方案以替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類藥物為主，其中11例患者因感染的癥狀或體征持續(xù)存在而接受頭孢他啶-阿維巴坦挽救性治療，1例患者因使用替加環(huán)素出現(xiàn)可能藥物相關的急性胰腺炎而使用頭孢他啶-阿維巴坦。

2.3 頭孢他啶-阿維巴坦治療效果

11例患者和12例患者分別在頭孢他啶-阿維巴坦治療結束時達到了臨床治愈和微生物學治愈，分別為57.9%和63.2%，有3例患者在頭孢他啶-阿維巴坦治療達到臨床治愈后出現(xiàn)了復發(fā)，復發(fā)率為3/11（27.3%），住院期間死亡2例（全因住院死亡率為10.5%），其中1例達到了微生物學治愈后因非感染性并發(fā)癥（急性腦梗死）死亡；1例患者因嚴重感染而行移植腎切除；11例接受頭孢他啶-阿維巴坦單一治療的患者中有8例達到了臨床治愈和微生物學治愈，8例接受頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合治療的患者中有4例達到了微生物學治愈，3例達到了臨床治愈。肺炎患者的臨床和微生物學治愈率均為25.0%；菌血癥的臨床和微生物學治愈率分別為30.0%和40.0%；尿路感染的臨床和微生物學治愈率均為50.0%；手術部位感染的臨床和微生物學治愈率分別為66.7%和73.3%。19例患者在頭孢他啶-阿維巴坦治療結束后均未出現(xiàn)不良反應及耐頭孢他啶-阿維巴坦菌株。見表2。

2.4 臨床和微生物學治療成功與失敗患者的臨床特點

SOFA評分、菌血癥、肺炎、感染開始至接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的時間和頭孢他啶-阿維巴坦作為挽救性治療在臨床治愈與失敗患者間的差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。菌血癥、肺炎、頭孢他啶-阿維巴坦作為挽救性治療在微生物學治愈與失敗患者間的差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。由于樣本數(shù)量較少，本研究未對相關變量進行單變量和多變量分析。

表2 臨床治愈和微生物學治愈與臨床治療失敗和微生物學治療失敗患者的特征比較Table 2 Clinical characteristics compared between clinically and microbiologically cured patients and clinically and microbiologically failed patients

3 討論

肺炎克雷伯菌是醫(yī)院感染重要的致病菌之一，近年來，隨著碳青霉烯類藥物的廣泛應用，耐碳青霉烯類腸桿菌目細菌（CRE）的檢出率明顯增加，其中CRKP尤為突出[11]。2017年CHINET數(shù)據(jù)顯示，2015—2017年肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別由3.0%和2.9%升至20.9%和24.0%[12]。在實體器官移植受者中，由于身體功能狀態(tài)差、經(jīng)常需要抗菌治療、多次住院和免疫抑制使得這些群體具有更高的感染CRKP風險[13-14]，據(jù)報道，實體器官移植受者中感染CRKP的病死率可高達43%，與未感染CRKP的受者相比，死亡率高出約3～5倍[15]。

CRKP耐藥最主要的機制被認為是產(chǎn)生碳青霉烯酶，在中國，CRKP分離株主要（70%）產(chǎn)生KPC碳青霉烯酶，特別是KPC-2[16-17]，碳青霉烯酶能分解包括碳青霉烯類抗生素在內的幾乎所有β內酰胺類抗生素，使得腎移植術后CRKP感染治療成為十分棘手的問題。阿維巴坦作為一種新型的β內酰胺酶抑制劑，可防止許多酶對頭孢他啶的水解，包括A類[超廣譜β內酰胺酶（ESBL）及KPC酶]、C類（主要為Amp C酶）和部分D類[如苯唑西林酶（OXA）-48]β內酰胺酶，從而恢復其對產(chǎn)這些酶細菌的活性，但對B類金屬β內酰胺酶無抑制作用[18-19]，頭孢他啶-阿維巴坦為CRKP感染的治療提供了一種新的選擇。

本研究中，頭孢他啶-阿維巴坦治療結束時19例患者的臨床治愈率和微生物學治愈率為57.9%和63.2%，全因住院死亡率為10.5%。與以往的報告一致，一項對60例接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的CRE （83%為CRKP）感染患者的臨床結果進行評估的多中心研究中，分別有65%和53%的患者在頭孢他啶-阿維巴坦治療結束時獲得了微生物學治愈和臨床治愈，全因住院死亡率為32%[20]；一項單中心病例研究，38例CRE（89%為CRKP）感染患者接受頭孢他啶-阿維巴坦治療結束時，68.4%和63.1%的患者達到了臨床治愈和微生物學治愈，全因住院死亡率為39.5%[21]。與上述兩項研究相比，本中心臨床治愈率和微生物學治愈率與其類似，但全因住院死亡率差異較大，可能是因為其感染類型主要為菌血癥，病情較重，而我們中心最常見的感染部位為手術部位，這可能是導致死亡率差異較大的原因之一。

研究發(fā)現(xiàn)，菌血癥、肺炎和接受頭孢他啶-阿維巴坦進行挽救性治療與臨床治療失敗和微生物學治療失敗相關，Tumbarello等[22]在使用頭孢他啶-阿維巴坦治療CRKP感染患者的回顧性分析中，同樣發(fā)現(xiàn)了肺炎和菌血癥患者臨床治愈率和微生物學治愈率較低。在感染開始就使用頭孢他啶-阿維巴坦作為初始治療的患者中觀察到了較好的臨床治愈和微生物學治愈率，然而在Castón等[23]的研究中頭孢他啶-阿維巴坦作為初始治療與挽救治療14 d的臨床治愈率和微生物學治愈率并沒有差別，這可能是隨訪時間不同而導致了結果差異。臨床治療失敗的患者在感染開始時具有較高的SOFA評分，這與Shields等[24]研究的結果一致，SOFA評分與結果之間的關聯(lián)表明，宿主因素可能對結果有重要的影響。臨床治療失敗患者的感染開始至接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的時間較臨床治療成功患者顯著延長，Temkin等[21]發(fā)現(xiàn)延遲開始使用頭孢他啶-阿維巴坦治療與較差的臨床結果有關，這表明在接受頭孢他啶-阿維巴坦治療之前，使用其他抗生素方案可能會降低患者被治愈的可能性。聯(lián)合治療在本研究中并沒有觀察到與臨床治愈和微生物學治愈之間的聯(lián)系，與以往回顧性隊列研究中的發(fā)現(xiàn)一致[20-21，24-25]。

本研究有幾個局限性，首先是單中心回顧性研究，而且患者人數(shù)少；其次，由于未設對照組無法獲知頭孢他啶-阿維巴坦方案的療效是否比其他方案更好；最后，小樣本量無法確定臨床治愈、微生物學治愈的重要預測因素。

綜上所述，本研究是目前頭孢他啶-阿維巴坦治療腎移植術后CRKP感染病例數(shù)最多的一項單中心回顧性研究，對頭孢他啶-阿維巴坦在治療腎移植術后CRKP感染的有效性和局限性提供了新的見解，頭孢他啶-阿維巴坦為治療選擇極其有限的腎移植術后CRKP感染顯示了有希望的臨床結果。