慢性乙型肝炎低病毒血癥相關研究進展

盛夢嬌， 劉 敏， 張玉亭， 耿嘉蔚

乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，中國作為流行區之一，目前約有7 000萬～8 000萬慢性HBV感染者，更加值得注意的是，我國85 %以上的肝細胞癌是由慢性HBV感染所致，嚴重威脅國民健康。隨著國家層面的調控，藥物可及性增加，越來越多的慢性乙型肝炎（CHB）患者開始啟動抗病毒治療，然而通過臨床實踐發現，即使是服用一線核苷（酸）類似物（NA）抗病毒治療，仍有約20 %的患者無法實現完全病毒學應答，維持在低病毒血癥狀態。國內外各大指南均把實現完全病毒學應答作為CHB患者治療的基本終點[1-4]，而對于低病毒血癥患者的預后以及治療方案的調整是臨床關注的熱點，多項研究表明低病毒血癥與一線NA治療下CHB相關性肝纖維化-肝硬化-肝細胞癌的風險增加有關，而目前對于經治后出現低病毒血癥的患者該如何調整治療，尚未達成共識。故此，本文擬就低病毒血癥的相關研究進行綜述，以期為臨床患者的管理提供參考。

1 低病毒血癥的定義

目前關于低病毒血癥的定義，尚未形成明確的共識。按魯鳳民等[5]的定義：長期接受(至少48周以上)一線NA治療(恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋）的CHB患者，采用靈敏的實時熒光PCR（qPCR）法檢測血清HBV DNA水平仍持續或間歇高于檢測下限（最低檢測限為10 IU/mL或20 IU/mL）但低于2 000 IU/mL，在排除患者依從性不佳及病毒耐藥突變后，可認為是低病毒血癥。低病毒血癥可分為持續性和間歇性，前者需連續檢測 2 次（每次間隔3～6 個月），HBV DNA均陽性，但＜2 000 IU/mL；后者需連續檢測3次（每次間隔3～6個月），HBV DNA＜2 000 IU/mL，但間歇性地高于檢測下限。

2 低病毒血癥流行病學

近年來隨著核酸檢測方法靈敏度的不斷提高，相當部分長期規律服用一線NA藥物經治后認為已實現完全病毒學應答的患者，其實是低病毒血癥患者[6-7]。一項來自韓國的研究對894例接受恩替卡韋治療5年的CHB患者進行了高靈敏度HBV DNA檢測（檢測下限為12 IU/mL），最終240例（26.8%）確診為低病毒血癥患者[8]。意大利的一項研究也得到了類似的結論，CHB患者經富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋抗病毒治療2年后，仍有約20%的患者發生間歇性低病毒血癥，通過進一步的分層分析發現，HBeAg陽性CHB患者的低病毒血癥的發生率顯著高于HBeAg陰性CHB患者（25%對10%）[9]。日本九州大學的一項多中心、回顧性研究則對122例NA聯合（拉米夫定-阿德福韋酯44例，拉米夫定-富馬酸替諾福韋酯39例，恩替卡韋-阿德福韋酯3例，恩替卡韋-富馬酸替諾福韋酯36例）治療2年以上的CHB患者進行總結后發現：低病毒血癥的發生率為7.4%[10]。以上研究提示，NA聯合治療者低病毒血癥的發生率低于NA單藥治療者，但這一推論還需要多中心、大樣本的隨機對照研究來進一步驗證。

3 低病毒血癥預后

2020年首都醫科大學友誼醫院研究發現，持續低病毒血癥是促進CHB患者肝纖維化進展的危險因素[11]。一項土耳其針對年輕（平均年齡24歲）CHB患者的研究也進行了類似的評估發現，30.2%的低病毒血癥患者經肝穿刺病理證實肝纖維化程度較完全病毒學應答者明顯進展，預測進展性肝纖維化發生的血清HBV DNA閾值水平為1 293 IU/mL[12]。

另外低病毒血癥也是導致乙型肝炎相關性肝癌（HCC）的重要危險因素。2017年韓國成均館大學開展了一項研究，對比經恩替卡韋抗病毒治療后發生低病毒血癥與完全病毒學應答患者的HCC發生率，結果顯示：低病毒血癥的5年HCC累積發生率為14.3%，而完全病毒學應答者的發生率僅為7.5%，兩者比較差異有統計學意義（P=0.015）[13]。

以上研究均表明，長期低病毒血癥狀態可導致CHB患者預后不佳，需要臨床高度警惕。

4 低病毒血癥發生的可能原因

在排除患者依從性不佳及病毒耐藥突變后，經一線NA治療后仍會有約20%的患者出現低病毒血癥。這可能與NA抗病毒作用機制的局限性有關，眾所周知，NA是通過與細胞內源脫氧核糖核苷三磷酸（dNTP）競爭結合抑制 P蛋白的活性來抑制子代病毒復制[14]，這就決定了NA 藥物需與胞內不同濃度的dNTP 競爭才能有效抑制 P蛋白活性[15]。而體外實驗發現：由于胞內大量dNTP的存在，NA并不能徹底抑制HBV復制[16]，這就可能導致低病毒血癥的發生。另外，NA不能阻止新感染肝細胞中共價閉合環狀DNA（cccDNA）的形成[17]，這為如何有效耗竭 cccDNA 池帶來了新的挑戰。

5 低病毒血癥患者的治療策略

2016年美國肝病研究學會（AASLD ）指南建議：低病毒血癥的CHB患者繼續原藥物單一治療[18]；隨后更新的2018年指南建議：接受一線NA單藥治療96周表現為持續性低病毒血癥的CHB患者，繼續單藥治療[4]；兩者均為有條件推薦，證據等級很低。

Wong等[19]的研究發現對于低病毒血癥患者繼續單藥治療并不能提高后續的完全病毒學應答率。該項研究共納入了440例恩替卡韋治療1年以上的CHB患者，經平均34個月的隨訪發現，相較于早期（治療1年內）實現完全性病毒學應答（檢測下限為20 IU/mL）的患者（n=324例），出現低病毒血癥的患者（n=114例）后續發生完全病毒學應答的概率更低（57.7%對99.1%，P＜0.001）。同時有研究發現，若繼續原方案治療，容易導致耐藥的發生。韓國的一項研究納入102例初治和28例拉米夫定經治的接受恩替卡韋治療1年后仍為低病毒血癥的患者，后續維持恩替卡韋治療并平均隨訪34.9個月后，兩組的恩替卡韋耐藥率分別為5.9%和21.4%（P=0.022）[20]。

同時有學者為追求完全病毒學應答，對低病毒血癥患者采用了換藥或聯合其他NA等策略。一項回顧性隊列研究共納入68例經恩替卡韋治療后確診為低病毒血癥的患者分為兩組，一組（25例）更換為富馬酸替諾福韋酯單藥，另一組（43例）聯合富馬酸替諾福韋酯，繼續治療1年后結果表明：無論是換用還是加用富馬酸替諾福韋酯，均提高了患者的完全病毒學應答率（86% 和84%），兩者差異無統計學意義[21]。中國北京的一項前瞻性研究納入221例經恩替卡韋治療48周以上仍為低病毒血癥的患者繼續恩替卡韋治療或換用富馬酸丙酚替諾福韋治療，經傾向評分匹配后，換用富馬酸丙酚替諾福韋組（n=75例）治療24周后完全病毒學應答率顯著高于繼續恩替卡韋（n=75例）治療（62.7%對9.3%，P＜0.001）[22]。而另一項前瞻性研究則對111例HBeAg陽性的低病毒血癥患者進行了治療調整，分為聚乙二醇干擾素α（Peg-IFN α）+NA組（n=58例）和NA+NA組（n=52例），經48周的治療后，Peg-IFN α+NA組的完全應答率顯著高于NA+NA組（96.55%對67.31%）[23]。以上研究提示：對于低病毒血癥者，早期換用或聯用其他一線NA藥物或Peg-IFN α，可提高后續的完全病毒學應答率。

6 總結與展望

持續或間歇性低病毒血癥會導致乙型肝炎相關性肝纖維化-肝硬化-肝癌的發生，危害重大。有研究發現對于應用一線抗病毒藥物治療期間出現低病毒血癥的患者繼續單藥治療，并不能提高患者后續的完全病毒學應答率，而且容易導致耐藥的發生。而更換為其他一線NA、兩種NA藥物聯用、或加用Peg-IFN α，均可在一定程度上提高患者后續的完全病毒學應答率，其具體獲益仍待進一步研究，另外對于低病毒血癥基礎研究相關機制的探討，或許會為后續臨床決策提供重要依據。