地方性斑疹傷寒1例

周南君， 張紅霞， 何 霞， 楊 敏

斑疹傷寒是立克次體引發的傳染病，宿主是嚙齒類動物，以鼠蚤類為主要傳播媒介，人類是最終受害者。大多數研究將斑疹傷寒的發生與過度擁擠、污染和衛生條件差聯系在一起，患者通常表現為發熱、頭痛、軀干和四肢皮疹、淋巴結腫大，在某些情況下亦可能影響肝、腎、肺或大腦等器官[1]。過去，我國曾發生過幾次大規模的疫情，以東北地區發病率較高，中西部地區發病率低[2]，隨著經濟和生活環境的普遍改善，斑疹傷寒的發病率顯著下降。同時，由于其非特異性表現，常被誤診[3]，因而逐漸淡出了人們的視野。

1 病例資料

患者男，57歲，因咳嗽、咯血于2020年1月被診斷為肺癌。隨后順利進行了4個周期的化療和1個周期的放療。在第二周期放療后（2021-01-10）患者出現高熱、血小板減少、中性粒細胞減少，考慮為化療后骨髓抑制合并感染，先后予哌拉西林-他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁抗感染，并采用升血小板、粒細胞治療，但患者病情未見好轉，于2021-01-14轉至ICU搶救治療。患者知情同意報告其診療信息，并獲住院倫理委員會批準。

患者轉入ICU時神志清楚，無頭暈、頭痛、腹痛、氣短等不適。查體：體溫40.5℃，呼吸19次/min，脈搏104次/min，血壓110/60 mmHg，血氧飽和度99%（中流量吸氧），口腔黏膜無潰瘍及出血點；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干、濕啰音，無胸膜摩擦音；心律齊，心臟各瓣膜區未聞及明顯病理性雜音；腹部查體無特殊異常；全身皮膚完好無癤、癰及破潰，可見散在紅色點狀皮疹，按壓不褪色；全身淺表淋巴結無腫大，雙下肢不腫，病理征陰性。轉入時動脈血氣分析提示：pH 7.53，PCO222 mmHg， PO292 mmHg， HCO3-18.4 mmol/L，乳酸（Lac） 1.5 mmol/L，K+3.0 mmol/L，Na+123 mmol/L；血液生化檢查示：天冬氨酸轉氨酶 83.9 U/L， 丙氨酸轉氨酶 81.6 U/L；血細胞分析示：白細胞計數 0.49×109/L，中性粒細胞占比0.80，血紅蛋白101 g/L，血小板計數 8×109/L，超敏C反應蛋白 119.44 mg/L；血栓彈力圖試驗：血凝塊力學強度 2 912.00 D/sc；二便常規、腎功能、凝血功能均無異常。胸部CT提示：右下肺肺門區結構稍不規則，雙肺多發小結節，考慮塵肺，雙肺多發斑片狀模糊影，縱隔增大，右肺門淋巴結，雙側胸膜多處增厚，雙側胸腔少量積液。

入ICU后予鼻導管中流量吸氧，藥物及物理降溫，輸注血小板，注射重組人粒細胞刺激因子和重組人白細胞介素-11刺激血小板和粒細胞生成，亞胺培南-西司他丁聯合莫西沙星抗感染，祛痰、抑酸護胃、適度補液、維持內環境穩定等對癥處理。患者曾于我國西藏及尼泊爾從事水泥工作，但無相關癥狀。后完善弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒和皰疹病毒（TORCH）檢測顯示： 弓形蟲抗體（IgM）21 599 AU/L↑，弓形蟲抗體（IgG）63 559 IU/L↑，風疹病毒抗體（IgG）24 681 IU/L↑，巨細胞病毒抗體（IgM）30 959 AU/L↑，巨細胞病毒抗體（IgG）1 647 456 AU/L↑，單純皰疹病毒Ⅰ抗體（IgG）481 387 AU/L↑，單純皰疹病毒Ⅱ抗體（IgG）12 982 AU/L↑。盡管患者否認寵物接觸史及飼養史，仍不排除弓形蟲或巨細胞病毒感染為其發熱的主要原因，因而給予亞胺培南-西司他丁、更昔洛韋、磺胺甲唑聯合氟康唑抗感染。經治療，患者血小板計數上升至10×109/L、白細胞計數上升至1.92×109/L，發熱高峰較前降低，但仍維持在38.5℃左右。為進一步明確病原體，對患者血液進行了宏基因組二代測序（mNGS），1月18日，報告顯示莫氏立克次體，經追問，患者曾在家中進行過滅鼠工作，最終確認立克次體為主要病原體，并針對性給予阿奇霉素、多西環素聯合更昔洛韋抗感染治療，隨后患者體溫顯著下降，血小板和粒細胞的數量逐漸增加至正常范圍，體溫下降至37.5℃左右，其他各項生命體征均平穩。于2021年2月3日治愈出院。

2 討論

斑疹傷寒的診斷通常基于存在嚙齒動物或跳蚤叮咬暴露史，發熱、頭痛、皮疹和淋巴結腫大等臨床表現，以及患者血清學診斷或血液中檢測出斑疹傷寒立克次體基因[4]。目前，由于該病癥狀的非特異性，斑疹傷寒很少能在第一時間被識別和診斷。研究表明，被誤診和未經治療的斑疹傷寒患者死亡率可高達3.6%[5]。患者身處川西地區，發病時間為冬季，并非斑疹傷寒的常見發病區域及季節，同時，患者臨床癥狀的非典型性增加診斷難度。通常人感染立克次體后因毒素釋放、局灶性血管炎和周圍血管病變多表現為高熱、丘疹、頭痛、淋巴結腫大等癥狀[6]，而本病例的臨床表現主要為高熱、血小板減少及粒細胞缺乏，既往亦有研究報道斑疹傷寒患者可能出現血小板減少及粒細胞減少[7-8]， 其原因被歸咎于宿主體內強烈的炎性反應導致免疫不平衡，從而影響免疫細胞的數量和功能[9-11]，此外，放化療后患者造血功能受到抑制，血小板計數下降導致全身散在瘀斑，特征性皮疹不能第一時間被識別，也是前期誤診的主要原因之一；其次，病史采集不全面及延遲，直至在血液中檢測出立克次體后才得知患者曾接觸過鼠類，因此保證病史與病原體檢出的一致性是這類傳染病診治的關鍵環節；再者，對于病史、臨床表現均不甚典型的這類危重癥感染患者，難以在第一時間完善特異性血清學篩查病原體，最終經血液mNGS檢測提示立克次體明確斑疹傷寒診斷。在本例患者診療中，基于患者既往病史及放、化療后出現免疫抑制，且合并高熱、肺部炎癥改變，最初制定的抗感染方案主要針對引發醫院感染的常見病原體（革蘭陰性菌為主）。然而，病程中患者血液、痰液和尿液均未檢出確切致病菌，廣譜抗生素療效不顯著，結合TORCH檢查結果提示巨細胞病毒、弓形蟲感染，因此轉而考慮病毒、寄生蟲或非典型病原體為致病病原體并針對性抗感染，經喹諾酮類藥物治療后患者體溫高峰雖下降，仍未恢復至正常水平，粒細胞缺乏及血小板減少仍未糾正，考慮病毒及寄生蟲感染的可能性極低，致病因素仍未明確，因此，經驗性抗感染治療未能起到良好效果，直至明確病原體為立克次體。既往有研究表明：以多西環素為代表的大環內酯類藥物應作為斑疹傷寒治療的首選藥物，推薦劑量為100 mg每12小時1次，直至退熱后7～10 d，其次，氯霉素、喹諾酮類抗菌藥物及阿奇霉素也具有良好療效，但起效時間較前者緩慢[12-13]，綜上，最終抗感染治療方案制定為多西環素100 mg每12小時1次+阿奇霉素500 mg每天1次，患者病情得到顯著改善，隨后體溫顯著下降，血小板和粒細胞的數量逐漸增加至正常范圍，體溫下降至37.5℃左右，其余各項生命體征均平穩。2021年1月20日轉至感染科繼續治療，于2月3日治愈出院。

在ICU對于感染癥狀嚴重且常規抗感染治療療效不佳的患者，全面采集病史尤為重要；同時，對于感染后臨床表現缺乏特異性不能明確病原的免疫功能低下患者，盡早采用mNGS等基因檢測方法[14-16]，有助于縮短疾病的診斷和住院時間、減輕患者病癥及改善預后。