播散性馬爾尼菲籃狀菌病1例

魏文婕， 龔旅游， 賀兼斌

馬爾尼菲籃狀菌病是由馬爾尼菲籃狀菌（Talaromyces marneffei）所致的局部或全身的機會性真菌感染性疾病，馬爾尼菲籃狀菌，即馬爾尼菲青霉菌（Penicillium marneffei），是籃狀菌屬中僅有的溫度依賴型雙相真菌[1]。馬爾尼菲籃狀菌病多見于艾滋病（AIDS）或有其他免疫缺陷的患者，但也有少數患者既往身體健康。近年來，馬爾尼菲籃狀菌病的發病率呈顯著增長趨勢，患者若未能得到及時有效的治療病死率極高，尤其是AIDS患者[2]，但對于既往健康患者來說，往往更容易誤診或漏診，因此對本病的臨床表現、診斷、治療的正確認識極為重要。本文通過總結1例非AIDS患者播散性馬爾尼籃狀菌病并復習相關文獻，以增強臨床醫師對該病的認識。

1 臨床資料

患者女，41 歲，湖南人，長期居住于廣東省。因“反復發熱2個月余”，于2020年12月22日于我院感染科就診。患者2個月前無明顯誘因出現反復發熱，最高體溫39.9℃，間斷出現畏寒，伴咳嗽，以干咳為主，伴頭痛、胸悶、心悸，入院半個月前出現右肩關節及頭部疼痛，數天前全身多處出現皮下結節，有壓痛。曾多次就診于廣東省某縣級醫院，予以抗感染及對癥治療（具體不詳），癥狀無好轉，遂來我院就診。既往史及個人史無特殊。

入院查體：體溫36.5℃，脈搏125次/min，呼吸20次/min，血壓92/75mmHg，慢性病面容，貧血貌，營養欠佳，全身可觸及多個皮下結節，四肢較顯著，質軟，有波動感，最大直徑1.5 cm，伴壓痛。頸軟無抵抗。雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕性啰音，無胸膜摩擦音。心率125次/min，律齊，心音正常。腹部平軟，左下腹及右上腹有壓痛，無腹肌緊張，無反跳痛，肝膽脾腎無腫大。雙下肢無浮腫。

輔助檢查，血常規：白細胞 31.3×109/L，血紅蛋白70 g/L，血小板154×109/L，粒細胞群占比0.884，嗜酸粒細胞占比0.023。尿常規：白細胞、尿潛血、尿蛋白、亞硝酸鹽均陽性。糞便常規可見真菌。C反應蛋白152.3 mg/L，降鈣素原2.02 μg/L，白細胞介素 6 92.59 μg/L，紅細胞沉降率 115 mm/1 h。白蛋白 17.3 g/L，球蛋白 53.9 g/L。血漿D-二聚體 4.52 mg/L。堿性磷酸酶 226 U/L，γ谷氨酰轉氨酶 56 U/L，余肝腎功能、肌酶、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）無異常。γ干擾素（IFN-γ）抗體陽性，免疫球蛋白G 42.33 g/L，CD4計數 697/μL，補體C3無異常。GM試驗0.74 μg/L，G試驗、寄生蟲抗體無異常。腦脊液常規、生化、三大染色、隱球菌莢膜抗原、培養均無異常。血培養未見異常。骨髓涂片：感染骨髓象。心臟超聲：三尖瓣重度反流，肺動脈中度高壓，雙側胸腔積液。右肩關節正側位片：右肩關節間隙增寬，右肩胛骨骨折可疑。顱腦MRI：左側額部頭皮下結節，枕骨斜坡骨質吸收、破壞。胸部及全腹CT：左肺下葉感染性改變，雙側胸膜增厚，心包少量積液，脾稍大。皮膚活檢：少許炎性細胞浸潤。

診斷考慮①發熱查因：感染性發熱可能性大；②皮下結節及骨質破壞查因：脂膜炎？寄生蟲？真菌？入院后予以哌拉西林-他唑巴坦抗感染，癥狀無明顯好轉，仍反復發熱，且出現進行性加重的呼吸困難。

而后皮下結節處皮膚組織培養（2020-12-27，2次）：馬爾尼菲籃狀菌；骨髓培養（2020-12-29）：馬爾尼菲籃狀菌。2020年12月27日修正診斷：①全身播散性馬爾尼菲籃狀菌病；②重癥肺炎。考慮藥物不良反應及患者藥物依從性等問題，與患者及其家屬商議后，當日開始使用伏立康唑（首日400 mg，靜脈滴注，每12小時1次，然后改為200 mg，靜脈滴注，每12小時1次，5 d后改為200 mg，口服，每12小時1次）治療，用藥3 d后患者皮下結節基本消退，無明顯壓痛，精神、飲食、睡眠等一般情況較前明顯好轉，熱峰較前雖有所降低，但仍反復發熱，且仍存在氣促、低氧血癥等呼吸系統癥狀，復查胸部CT（2020-12-29）示雙肺內病灶較22日對比明顯增多。查巨細胞病毒定量（2020-12-30） 1.65×105拷貝 /mL，血二代測序（NGS）（2020-12-30）：人巨細胞病毒（序列數 7 014）。2020年12月30日再次修正診斷：①全身播散性馬爾尼菲籃狀菌病；②巨細胞病毒肺炎。當日加用更昔洛韋抗病毒治療，次日起，患者體溫逐漸下降，氣促逐步好轉，至2021年1月12日，患者體溫基本穩定在正常范圍，已無氣促，并可自行下床活動，復查胸部CT（2021-01-11）示病灶較前吸收，于1月14日辦理出院，出院醫囑：①口服伊曲康唑200 mg，每12小時1次，療程1年，根據復查情況調整藥物；②更昔洛韋0.2 g，每天1次，療程7 d。出院診斷：①全身播散性馬爾尼菲籃狀菌病；②巨細胞病毒肺炎；③繼發性血細胞減少；④低蛋白血癥；⑤重度貧血。隨訪至2021年8月20日無復發。

2 討論

馬爾尼菲籃狀菌是一種東南亞地區常見的真菌，它具有雙相型特征，可在25℃生長出該菌的菌絲相，可見帚狀枝及孢子鏈，并可產生特異性葡萄酒紅色素，在37℃培養條件下，為酵母型，起初菌落呈灰白色，表面光滑，隨著菌落的增大，可見其變為扁平狀，伴不規則皺褶，但無色素產生，經革蘭染色后，鏡下菌體多呈臘腸狀，中間有橫隔，而酵母型可能是這種真菌主要的致病形式，馬爾尼菲籃狀菌可分化產生被稱為分生孢子的休眠孢子，這種孢子也是其致病形式之一[3]。馬爾尼菲籃狀菌感染多見于AIDS等免疫功能異常患者，近年來既往健康者感染馬爾尼菲籃狀菌的報道越來越多。

本例患者表現為長期反復發熱，伴有咳嗽及肺部影像改變，與肺部感染及肺結核等疾病難以鑒別，曾在外院長時間按普通細菌肺部感染治療，無明顯療效，入我院數天前出現皮疹和皮下痛性結節，進一步檢查見骨質破壞及多系統損害，入院后予以廣譜抗生素治療數天無效，后通過皮下結節組織培養及骨髓培養而確診，經伏立康唑治療后好轉。我們通過文獻檢索的73例病例中，患者的臨床表現亦有多樣性，所有患者全部出現發熱（100%），52例（71.2%）有肺部感染，出現咳嗽、咯痰，57例出現不同程度的貧血（78.0%），49例出現體重減輕（67.1%），54例有淋巴結腫大（74.0%），44例出現肝、脾腫大（60.3%），47例出現皮疹（64.4%），34例伴骨質破壞（46.6%），9例出現中樞受累（12.3%）。馬爾尼菲籃狀菌病好發于華南及東南亞地區，國內報道僅1例患者來自天津，1例來自江西，其余49例均來自兩廣、貴州、福建等我國南方地區（96.1%），而國外病例均來源于馬來西亞、泰國等東南亞地區[4]。本例患者長期居住于廣東省，與馬爾尼菲籃狀菌流行病學特點相符。另外，馬爾尼菲籃狀菌的宿主為竹鼠，因此在詢問病史時，是否有竹鼠接觸或食用史非常重要，文獻檢索的病例中有2例患者食用竹鼠，1例接觸竹鼠，他們在發病前均無特殊病史，由此可見，竹鼠接觸史是重要的致病因素，對該疾病的早期診斷有非常大的幫助。

2011年Samson等[5]根據馬爾尼菲青霉菌的生物學特性將其更名為馬爾尼菲籃狀菌，使其從青霉菌屬（Penicilliumspp.）中獨立出來。該病雖多發生于AIDS患者，但也能發生于其他免疫缺陷及既往健康者中[6]。有研究指出[7]，在播散性馬爾尼菲籃狀菌病中，非AIDS患者比AIDS患者死亡率更高。文獻檢索的73例病例中，8例患者因結締組織病、神經炎等疾病接受過激素或免疫抑制劑治療，7例有結核病史，10例有糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等慢性病病史，9例有腫瘤、血液病病史，3例有肝、腎移植病史，36例患者既往身體健康；在這些既往健康患者中，3例出現白細胞降低，4例出現CD4+及CD4+/CD8+下降，而既往健康患者也需考慮免疫功能異常的問題。IFN-γ為T細胞分泌的一種細胞因子，能促進主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）的表達及抗原提呈，并能促進 Th1 細胞而抑制 Th2 細胞的分化，參與巨噬細胞的激活，從而起到抗感染作用，而IFN-γ抗體滴度的增高會降低IFN-γ的作用，從而增加機體對細胞內病原體的易感性，使患者更容易被病原體感染[8-9]。37例有基礎疾病的患者中，有2例患者IFN-γ抗體檢測為陽性，他們均有結核病史，而本文報道的患者既往體健，無結核病史。IFN-γ抗體陽性比較少見，在臨床上易被忽視，IFN-γ抗體陽性可能是導致健康人群免疫功能紊亂并增加機會性感染的重要隱藏因素，應引起臨床醫師的注意。

在致病方面，吸入大量馬爾尼菲籃狀菌的分生孢子是造成馬爾尼菲籃狀菌感染的主要原因[3]，因此肺部感染在馬爾尼菲籃狀菌感染中極為常見。在檢索的73例病例中，52例有咳嗽、咯痰癥狀的患者，均有發熱，且CT均顯示嚴重的肺部侵襲，其中28例患者出現氣促、呼吸困難，5例出現咯血，甚至有1例患者死于馬爾尼菲籃狀菌感染后嚴重的氣道狹窄。由此可見，肺部感染在該病中尤為重要，解決肺部問題可能是緩解患者癥狀、提高治愈率、改善預后的重點。另外值得注意的是，播散性馬爾尼菲籃狀菌病往往會侵犯全身多個系統，除肺部外，常見的還有皮膚、淋巴結、骨骼、中樞神經、血液系統等，患者可出現皮疹、骨質破壞、淋巴結及肝脾腫大、抽搐、貧血等癥狀，因此容易誤診為結核、腫瘤等疾病。在檢索的病例中，有13例（17.8%）曾被誤診為結核或腫瘤。馬爾尼菲籃狀菌的檢出是該病診斷的金標準，在所有檢索病例中，肺、皮膚、骨髓、淋巴結、膿液、血液的活檢及培養的檢出率沒有明顯差別，不同患者的檢出部位多不相同，因此在考慮該病時，應行多部位的活檢及培養。有2例患者在常規的活檢及培養均提示陰性后，完善血液、皮膚、骨髓的PCR及NGS檢測，并提示陽性，其中1例患者腦脊液PCR檢測陽性，可見NGS、PCR等病原體基因檢測已成為現階段臨床診斷感染性疾病的重要手段，為該病的確診提供了更多方法。因該病多發生于免疫功能異常患者，因此很多患者在感染馬爾尼菲籃狀菌的同時，也很容易合并其他病原體感染，這大大增加了該病診斷的難度，也是誤診的重要因素之一。在所有檢索的病例中，有11例患者合并其他病原體感染，其中5例合并結核菌感染，3例合并非結核分枝桿菌感染，2例合并洋蔥伯克霍爾德菌感染，1例合并人類皰疹病毒感染，而本院收治的病例合并有巨細胞病毒感染，在抗真菌治療有效后，患者仍有發熱，直至予以抗病毒治療后，患者體溫才恢復正常，肺部情況也明顯好轉，由此可見，混合感染的出現給該病的診斷及治療增加了難度，且對原發性疾病的判斷造成了巨大阻礙。

既往研究顯示[10]，兩性霉素B （1 mg·kg-1·d-1靜脈滴注）或兩性霉素B脂質體（成人40 mg/d），聯合伊曲康唑（成人0.2～0.4 g/d口服）是治療本病的最佳方案，部分患者單用伏立康唑也有較好療效，而對氟康唑已耐藥。更有研究指出，對于AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌感染，不論病情輕重，均建議采用兩性霉素B（兩性霉素B脫氧膽酸鹽0.5～0.7 mg·kg-1·d-1靜脈滴注2周）誘導治療+伊曲康唑（200 mg，口服，每12小時1次）鞏固治療的序貫療法，10周后進入二級預防，即口服伊曲康唑200 mg/d[11]。不能耐受兩性霉素B的患者推薦使用伏立康唑替代（第1天6 mg/kg，靜脈滴注，每12小時1次，然后改為4 mg/kg，靜脈滴注，每12小時1次，至少3 d，隨后改為200 mg，口服，每12小時1次；或首日400 mg，口服，每12小時1次，然后200 mg，口服，每12小時1次，誘導治療2周后進入鞏固治療）[12]，對非AIDS患者也可參考這一治療方案。73例患者中共有21例使用兩性霉素B聯用伊曲康唑，其中18例好轉，3例惡化，1例出現腎功能損害，1例因氣道狹窄死亡。20例單用兩性霉素B，3例死亡，余好轉患者中有13例出院后繼續口服伊曲康唑，未出現復發。2例使用兩性霉素B聯合伏立康唑的患者均出現好轉，但6例單用伏立康唑的患者中2例死亡。兩性霉素B雖然為該病的首選藥物，但其有骨髓抑制、腎功能損害等嚴重不良反應，而伏立康唑對骨髓的抑制、肝腎功能的損害較低。既往研究也發現，伏立康唑對播散性馬爾尼菲籃狀菌具有更好的療效及安全性[13]。本例患者雖無肝腎功能損害，但存在中度貧血、低蛋白血癥、尿蛋白增高、骨質破壞等多系統損害，考慮兩性霉素B不良反應相對較重，與患者及其家屬商議后最終予以伏立康唑治療，且治療效果明顯，使用后患者皮疹明顯改善，這為播散性馬爾尼菲籃狀菌病的治療方案提供了新的臨床依據。

隨著AIDS患者增多、人口流動性增大及激素、免疫抑制劑的大量使用，馬爾尼菲籃狀菌病的發病率逐年增高，而其非特異性的臨床表現及合并其他病原體的感染大大增加了臨床診斷的難度，通過對本次病例及既往文獻的學習，總結如下：①播散性馬爾尼菲籃狀菌病多發生于華南及東南亞地區，該菌以竹鼠為宿主，常見于AIDS、腫瘤等免疫缺陷患者，少見于健康人群，而IFN-γ抗體陽性所致的免疫缺陷患者往往容易被忽視；②患者可出現發熱、皮疹、淋巴結腫大、肺部感染、骨質破壞、貧血等多系統損害，但缺乏特異性，易誤診為腫瘤或結核，馬爾尼菲籃狀菌的檢出是診斷的金標準，也是鑒別的關鍵；③考慮該病時應行多個部位的活檢及培養，在常規培養及活檢無有效發現時，NGS及PCR檢測可能成為診斷突破口；④馬爾尼菲籃狀菌感染患者常合并其他病原體感染，這增加了診斷及治療的難度，而合并不同感染后的具體治療方案還需進一步研究；⑤治療由兩性霉素B聯合伊曲康唑為最佳治療方案，單用伏立康唑、伊曲康唑等治療方案也可見一定的療效，但病例較少，還需進一步補充與研究。總體來說，對于有華南及東南亞地區生活史或竹鼠接觸史的患者，若出現全身多系統受累，在排除結核、腫瘤后，應考慮播散性馬爾尼菲籃狀菌病，并及時完善病原學檢查，以便早診斷、早治療，提高治愈率，改善患者預后。