血液宏基因組二代測序檢測確診Q熱1例

周經緯， 夏 頔， 崔昌星， 姜 濤， 馬承泰

急性Q熱是貝納柯克斯體（Coxiella burnetii）感染引起的一種人畜共患病，通常是一種自限性發熱性疾病[1]，臨床表現無特異性，可有發熱、頭痛、肌肉痛、轉氨酶升高、間質性肺炎等癥狀，發病相對少見。本文報道1例發熱待診患者，血液宏基因組二代測序（mNGS）檢測到貝納柯克斯體，診斷為急性Q熱及其治療過程。

1 臨床資料

患者男，59歲，既往體健，因“發熱18 d”于2021年3月18日入院?；颊?8 d前無誘因出現發熱，體溫最高可達40.0℃，伴頭暈、頭痛、乏力，伴咳嗽、咯痰，無寒戰、畏寒，無胸悶、胸痛、憋氣，無腹痛、腹脹、腹瀉，無嘔血、黑便。10 d前于外院就診，診斷為發熱待查，具體治療不詳，效果欠佳。6 d前于我院急診就診，血常規：白細胞計數11.16×109/L，中性粒細胞計數7.75×109/L，全血C反應蛋白26.04 mg/L；降鈣素原 0.796 μg/L，考慮患者發熱時間較長，病因不明，予以血液mNGS送檢，結果提示貝納柯克斯體，序列數186（圖1、圖2）；給予哌拉西林-他唑巴坦3.75 g靜脈滴注，每8小時 1次及多西環素口服100 mg每12小時 1次抗感染及對癥治療，仍有間斷發熱，為求進一步診治，收住院?；颊咦园l病以來，飲食可，精神可，大、小便正常，體重無明顯變化?；颊呦低诵莨と?，長期居住在城市，平日無農場動物及鳥類、家禽等飼養及接觸史，未接觸屠宰場工作人員，居住區無類似病例。入院體檢：體溫36.6℃，心率62次/min，呼吸14次/min，血壓115/64 mmHg。心肺查體無異常，腹部查體無陽性體征，雙下肢無水腫。

實驗室檢查：血凝常規D-二聚體 2 720.00 μg/L，凝血酶原時間（PT） 18.00 s、百分活度55.00%、國際化標準比值（INR）1.49，纖維蛋白原4.69 g/L，部分凝血活酶時間（APTT） 73.90 s、APTT比值2.17，抗凝血酶Ⅲ活動度55.00%；肝功能（急診）丙氨酸轉氨酶90.00 U/L，白蛋白24.70g/L，總膽紅素32.30 μmol/L；尿液分析尿膽原1+；降鈣素原0.490 μg/L。血常規白細胞計數13.24×109/L，中性粒細胞計數7.41×109/L，紅細胞計數3.40×1012/L，血紅蛋白103 g/L，紅細胞壓積0.298，中性粒細胞占比0.78，淋巴細胞占比0.156，嗜酸粒細胞占比0.02，全血C反應蛋白66.40 mg/L。出血熱病毒抗體檢測、呼吸道病原體IgM抗體9項檢查、布魯菌乳膠凝集試驗、傳染性標志物4項檢測、血糖分析、血鎂測定、肌酸激酶+肌酸激酶同工酶（CK+CKMB）測定、糞便常規分析+隱血試驗未見明顯異常。心臟超聲檢查示左房擴大、室間隔心肌肥厚（輕度）、主動脈瓣反流（輕度）、二尖瓣反流（輕中度）、三尖瓣反流（輕度）、左室舒張功能減低、肺動脈高壓（輕度）。胸腹部CT未見異常。入院診斷為急性Q熱，肝功能異常。

入院后停用哌拉西林-他唑巴坦，繼續予以多西環素口服 100 mg 每12小時1次，5 d后仍有發熱（圖3），遂進一步完善PET-CT以排除淋巴瘤等血液系統疾病或腫瘤性疾病。PET-CT結果示：雙肺斑片索條影，未見異常代謝，考慮慢性炎癥；雙側胸腔積液；盆腔積液（少許）；心包較毛糙，部分區域代謝增高，SUVmax約5.2；冠脈鈣化灶；腹膜后腹主動脈與下腔靜脈間隙有1枚輕度增大淋巴結，代謝輕度增高，SUVmax約3.0，考慮反應性增生可能性大；脾臟較飽滿，彌漫性代謝輕度增高（略高于肝臟代謝水平）；掃描所及諸骨彌漫性代謝增高，SUVmax約4.0，未見明顯骨質破壞；胃竇部胃壁未見明顯增厚，代謝增高，SUVmax約3.6，考慮慢性炎癥或生理性攝取可能。診斷意見為：脂肪肝（輕度）；慢性膽囊炎可能性大；椎體退行性變。經PET-CT室專家會診，目前影像學有心包炎表現，考慮可能與貝納柯克斯體感染有關，繼續口服多西環素。至第9天，患者體溫降至正常（圖3），無咳嗽咯痰，無頭暈頭痛，無胸悶憋氣等不適，血生化檢查示肝腎功能正常，心臟超聲示心包積液消失?；颊哂?月26日出院，出院后兩周電話隨訪，無發熱及其他不適。

2 討論

1935年Burnet首次在澳大利亞墨爾本發現一種原因不明的以急性發熱為主的傳染病，稱其為Q熱（Query fever）。貝納柯克斯體是1939年美國學者Cox從安氏革蜱（D.andersoni）中分離到的Q熱病原體[2]，以前將其歸屬于立克次體目，2005年將其歸入軍團菌目[3]。

Q 熱自然疫源地在我國分布廣泛，宿主及傳染源包括嚙齒動物、鳥類、蜱、反芻動物和人等，其中牛、羊、馬、犬等為主要傳染源；家庭寵物的貓、犬，被蜱叮咬或者吞食帶有病原體的食物也能被感染。傳播媒介是蜱蟲；傳播途徑包括體液（陰道分泌物、尿液、乳汁和糞便等）、氣溶膠等；高風險人群包括屠宰場、農場、獸醫、動物研究機構、軍事基地、醫護和尸檢人員[4]。接觸因素包括：居住在農村；高危職業，如農民、獸醫或牧羊人；接觸農場動物，特別是山羊或臨產的貓；攝入生牛奶或山羊干酪[5]。

Q熱發病后的癥狀體征通常輕微或無，部分患者會出現急性或慢性感染的癥狀，有癥狀的感染更可能見于成人（與兒童相比）和男性（與女性相比）[6]，急性感染最常表現為自限性的流感樣癥狀如發熱、頭痛、肌肉痛，肺炎或肝功能不全，潛伏期平均約為20 d（14～39 d），有癥狀的急性Q熱或無癥狀感染后可發生持續性局部感染（如心內膜炎、動脈瘤或血管移植物感染、骨和關節感染）。極少數情況下，持續性局部貝納柯克斯體感染患者可表現為心包積液、肺間質纖維化、肺假腫瘤、肝纖維化和肝硬化、淋巴瘤樣表現、淀粉樣變性和混合性冷球蛋白血癥[7]。

因為貝納柯克斯體在常規血培養中不生長，所以實驗室檢查包括以下幾種方法：①免疫熒光測定（IFA）是Q熱血清學診斷的參考方法，也是最簡單的血清學方法和最準確的血清學技術之一，臨床癥狀發作后7～15 d可檢測到抗Ⅰ相和抗Ⅱ相IgG、IgM和IgA，至第3周時，約90%的患者可測出抗體。如果抗Ⅱ相IgG滴度≥200且IgM滴度≥50，診斷為急性Q熱[8]。通過IFA檢測到恢復期血清標本的抗Ⅱ相IgG滴度增加為急性期的4倍（兩次樣本采集間隔3～6周）[9]。②PCR檢測，常用于一些急性感染者無抗體或抗體水平極低[9]，如果IFA結果為陰性的情況下仍高度懷疑Q熱的患者，檢測標本包括從活動性感染部位切除的心臟瓣膜組織、血清、腦脊液、胸水、骨髓、骨和肝活檢標本、母乳、胎盤以及胎兒組織。急性感染中，PCR一般會保持陽性7～10 d。因此，最好是在癥狀發生后最初2周，且在抗菌藥物使用之前或用藥之后短時間內（24～48 h內）采集標本。③培養，雖然貝納柯克斯體在常規血培養中不生長，但也可使用血液、骨活檢、心臟瓣膜和血管標本來做培養。④其他，主要為mNGS。本例患者以發熱待查就診，常規影像學、血生化、血培養、尿培養均為陰性；借助mNGS，在血液中檢測到貝納柯克斯體，Q熱診斷明確。

急性Q熱成人治療首選口服多西環素100 mg，每日2次，連續14 d，在對多西環素耐藥或不耐受的情況下，甲氧芐啶-磺胺甲唑和莫西沙星是有效的選擇[1]。急性Q熱治療不及時造成帶菌狀態，可形成慢性Q熱，兩者之間的時間間隔并不明確。慢性Q熱可累及全身多系統，尤以心血管系統常見，包括心肌炎、心包炎、心內膜炎等。而慢性Q熱引起的心內膜炎建議采用羥氯喹和多西環素的聯合治療。給藥方案為：多西環素100 mg口服，每日2次；羥氯喹600 mg口服，每日1次或200 mg每日3次。不能耐受多西環素（如，出現惡心）的患者可使用米諾環素。優選羥氯喹和多西環素的聯合治療方案，因為其治愈率最高，四環素單藥治療并不能根除病原微生物。 多西環素和羥氯喹治療療程最短18個月[4]，對人工瓣膜心內膜炎至少24個月。如果抗Ⅰ相抗原的IgG抗體滴度至少降至1/4，可停止治療[1]。治療期間血清學監測一般在治療1個月后檢測抗體滴度，之后每3個月檢測一次。

Q熱引起的心肌炎、心包炎比較少見，但往往臨床癥狀較為嚴重，本例患者心超雖然沒有心內膜炎證據，但有心包積液，PET-CT提示心包炎，因未行心包穿刺及心肌活檢，未能明確是否與Q熱有關，文獻檢索關于Q熱引起的心肌、心包炎偶有相關報道，大多數心包炎診斷基于心超、臨床表現及心肌活檢，組織病理學檢查均無特異性表現且多未獲得病原學依據。

本患者無明確流行病學史，感染途徑不詳，口服多西環素5 d體溫仍未降至正常，在行PETCT檢查排除并存的其他感染及淋巴瘤等疾病后，繼續口服多西環素3 d后體溫降至正常，好轉出院。

總之，對發熱待診患者，血液mNGS檢測有助于少見病原體的檢出，應早期診斷、早期治療，減少臟器受累情況的發生。