依替巴肽注射液在急性缺血性腦血管病中的應(yīng)用

梅妮 田亮

我國(guó)急性缺血性腦血管病（ICVD）的發(fā)病率逐年攀升，其發(fā)病急，致殘、致死率高，給患者及其家庭帶來(lái)極大的痛苦和負(fù)擔(dān)。目前，急性ICVD 的主要治療藥物有血栓素A2（ TXA2） 抑制劑、二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑、凝血酶抑制劑、血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受體拮抗劑等。依替巴肽為血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受體拮抗劑，通過(guò)抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體的交聯(lián)達(dá)到抑制血小板的目的，其抗血小板能力較強(qiáng)，在臨床主要被用于治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）和輔助冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）。依替巴肽在急性ICVD 中的應(yīng)用較少，僅有少數(shù)應(yīng)用于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架置入術(shù)患者的報(bào)道。對(duì)于采用常規(guī)抗血小板聚集預(yù)防或治療后仍出現(xiàn)癥狀惡化的急性ICVD 患者，臨床上仍然沒有更好的抗栓、抗凝辦法。在目前國(guó)內(nèi)尚沒有將依替巴肽應(yīng)用于急性ICVD 報(bào)道的背景下，本研究組進(jìn)行了相關(guān)探討以填補(bǔ)此方面的空白，為明確依替巴肽治療急性ICVD 的效果及安全性提供數(shù)據(jù)參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性納入2019 年12 月至2020 年11 月上海德濟(jì)醫(yī)院收治的34 例接受依替巴肽治療的急性ICVD 患者，其中男18 例、女16 例，年齡（69.23±5.42）歲，體質(zhì)量（65.31±10.35）kg。其中急性腦梗死（ACI）23 例，短暫性腦缺血（TIA）發(fā)作3 例，可逆性缺血性神經(jīng)功能缺失（RIND）8 例。34 例患者有高血壓史29 例，有糖尿病史17 例，有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）或心肌梗死史、曾行冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入或搭橋術(shù)15 例，有腦梗死史、曾行頸動(dòng)脈支架植入術(shù)5 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①大動(dòng)脈粥樣硬化型重度腦血管狹窄或閉塞的急性ICVD，并經(jīng)顱腦CT 或MRI確診，治療期間使用了依替巴肽注射液。②使用藥物期間未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。③生存期較長(zhǎng)，能夠配合一系列臨床干預(yù)和檢查［如CT 血管造影、MRI、數(shù)字減影血管造影術(shù)（DSA）等］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間同時(shí)使用其他血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（如阿昔單抗、替羅非班）。②存在意識(shí)行為能力障礙導(dǎo)致無(wú)法配合檢查。③有血小板減少性血液系統(tǒng)疾病。④有惡性腫瘤、脾臟病變、貧血、肝腎功能衰竭等造成血小板增多的疾病。⑤在介入檢查及支架植入術(shù)中出現(xiàn)操作相關(guān)并發(fā)癥（如支架未能正常釋放，導(dǎo)絲損傷血管導(dǎo)致出血等）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［批件號(hào)：（2020）臨審第（002）號(hào)］，患者/家屬均知情并簽署知情同意書。

二、藥物使用方法

本研究中28 例在DSA 中或DSA 后開始用藥，6 例在DSA 前或表現(xiàn)為進(jìn)展性卒中但不能予阿替普酶急診溶栓治療時(shí)開始用藥。依替巴肽注射液（江蘇產(chǎn)）每支10 mL（20 mg），根據(jù)患者體質(zhì)量，先靜脈推注原液135 μg/kg，后以0.75 μg /（kg·min）微泵維持，依替巴肽注射液的維持時(shí)間為12～72 h，與常規(guī)抗血小板藥物（單獨(dú)口服阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷或者兩者聯(lián)用）重疊治療的時(shí)間是6 h。

三、觀察指標(biāo)

分別在治療前及治療后12、48、72 h 檢測(cè)以下指標(biāo)：①血液流變學(xué)指標(biāo)，包括全血黏度（BV）、血漿黏度（PV）、ESR、紅細(xì)胞變形指數(shù)（RCD）、紅細(xì)胞比容（HCT）、紅細(xì)胞聚集指數(shù)（EAI）等。②凝血功能指標(biāo)，包括血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（Fg）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）等。③血脂指標(biāo)，包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、HDL-C、LDL-C。④出血情況，根據(jù)依替巴肽注射液說(shuō)明書及安全性研究文獻(xiàn)，于治療后2、12、48、72 h及1 周觀察顱內(nèi)出血、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血、腹膜后出血、皮膚下瘀斑等情況。

四、模擬治療階段量效關(guān)系

分別以治療時(shí)間軸上（治療前及治療后12、48、72 h）依替巴肽累計(jì)注射量和各臨床指標(biāo)值為變量，通過(guò)Excel 模擬累計(jì)注射量與相應(yīng)指標(biāo)的曲線，并擬合相應(yīng)的方程關(guān)系，以各指標(biāo)正常范圍的近方程趨勢(shì)的最大量或最小量為目標(biāo)值，分別預(yù)測(cè)各指標(biāo)達(dá)到正常治療效果的依替巴肽累計(jì)用量，并結(jié)合DSA 及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）綜合確定量效關(guān)系及安全性。

五、療效評(píng)定

治療前和治療后7 d 通過(guò)NIHSS 評(píng)定患者的神經(jīng)功能缺損狀況，NIHSS 評(píng)分范圍為0～42 分，分值越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。患者出院后對(duì)其進(jìn)行定期隨訪，記錄復(fù)發(fā)情況。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、急性ICVD 患者治療前后觀察指標(biāo)的變化

34 例ICVD 患者BV、PV、ESR、RCD、HCT、EAI 等血液流變學(xué)指標(biāo)在治療后均出現(xiàn)不同程度的改善（P 均＜ 0.05）。PT、APTT、Fg、PLT 等凝血指標(biāo)用藥后均有改善（P均＜ 0.05），但TT、AT-Ⅲ等改善不明顯（P 均＞ 0.05）。TC、TG、HDL-C、LDL-C 等血脂指標(biāo)亦無(wú)明顯變化（P 均＞ 0.05）。見表1。

表1 34 例急性ICVD 患者治療前后觀察指標(biāo)的變化（±s）

二、治療階段量效關(guān)系模擬

血液流變學(xué)指標(biāo)均能被模擬成一元二次方程，R均大于0.95，以各指標(biāo)正常范圍的近方程趨勢(shì)的最大量或最小量為目標(biāo)值，得出依替巴肽累計(jì)使用量均較低，除BV 連續(xù)使用該藥80 h 達(dá)到正常值外，其余均在治療后72 h 恢復(fù)正常，見圖1。在凝血指標(biāo)模擬中，除依替巴肽用量對(duì)TT 影響較小，無(wú)法被模擬出相應(yīng)方程外，其余指標(biāo)均能被模擬出一元二次方程，且R均大于0.95；除Fg 需要連續(xù)使用該藥88 h 方可達(dá)到正常值外，其余指標(biāo)均在治療后72 h 恢復(fù)正常，見圖2。依替巴肽對(duì)血脂指標(biāo)影響較小，雖然被模擬出一元二次方程，但需長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)用藥才能恢復(fù)至正常值，連續(xù)用藥無(wú)疑會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，見圖3。

圖1 血液流變學(xué)指標(biāo)與依替巴肽累計(jì)注射量量效關(guān)系模擬曲線圖

圖2 凝血功能指標(biāo)與依替巴肽累計(jì)注射量量效關(guān)系模擬曲線圖

圖3 血脂指標(biāo)與依替巴肽累計(jì)注射量量效關(guān)系模擬曲線圖

三、出血情況

34 例ICVD 患者治療后除出現(xiàn)不同程度的穿刺點(diǎn)滲血外，均無(wú)其他大范圍出血癥狀，見表2。34 例患者治療前后腦部DSA 比較提示治療后腦血管出現(xiàn)不同程度的擴(kuò)張、遠(yuǎn)端腦血流量增加的情況，見圖4。治療后出現(xiàn)牙齦出血2 例，分別于治療后12、48 h 出血癥狀消失。治療前后出現(xiàn)胃腸道出血1 例，補(bǔ)充服用奧美拉唑腸溶片，于治療后48 h 出血癥狀消失。治療后尿常規(guī)隱血呈弱陽(yáng)性1 例，予抗感染和止血藥物治療后，于72 h 恢復(fù)正常。治療后出現(xiàn)腹膜后出血1 例，予抗感染和止血藥物治療后，于72 h 恢復(fù)正常。

圖4 急性ICVD 患者治療前后腦部DSA 對(duì)比

表2 34 例急性ICVD 患者治療后的出血情況統(tǒng)計(jì) 單位：例

四、療效評(píng)定結(jié)果

分別評(píng)估不同性別、不同ICVD 種類、高血壓、糖尿病患者治療前后NIHSS 評(píng)分變化，與治療前相比，治療后1 周患者的NIHSS 評(píng)分均降低（P ＜ 0.05），見表3。對(duì)患者進(jìn)行為期1 年的隨訪，1 例患者在出院后9 個(gè)月復(fù)發(fā)，經(jīng)手術(shù)治療后康復(fù)；其余患者均無(wú)復(fù)發(fā)。

表3 急性ICVD 患者治療前后NIHSS 評(píng)分比較（±s） 單位：分

討 論

依替巴肽為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，依替巴肽環(huán)肽序列中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸與血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受體具有高度的親和力，可以迅速形成依替巴肽和血小板的橋連結(jié)構(gòu)，起到抗凝血作用，依替巴肽作用強(qiáng)弱與濃度呈正相關(guān)。依替巴肽半衰期為50～60 min，停止注射2～4 h 后，其與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體完全解離，血小板的凝血作用恢復(fù)。依替巴肽分子量小，且不會(huì)引發(fā)免疫原反應(yīng)，因此在臨床應(yīng)用中有較高的安全性。

本研究結(jié)果顯示，依替巴肽治療前后34 例急性ICVD 患者的血液流變學(xué)指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)等均有改善，尤其是PT、APTT、Fg、PLT 等。模擬量效關(guān)系顯示BV、PV、ESR、RCD、HCT、EAI、PT、APTT、Fg、PLT、AT-Ⅲ等在少量連續(xù)注射依替巴肽后可以恢復(fù)至正常值。而TC、TG、HDL-C、LDL-C 等變化不顯著。

出血情況顯示，34 例急性ICVD 患者除出現(xiàn)不同程度的穿刺點(diǎn)滲血癥狀和治療中一直伴有的出血情況外，均無(wú)出現(xiàn)其他大范圍出血癥狀。治療前后腦部DSA 對(duì)比發(fā)現(xiàn)，治療后患者顱內(nèi)血管出現(xiàn)不同程度的擴(kuò)張，其他腦血管也出現(xiàn)血流量增加的情況，足以證明依替巴肽治療安全有效。出血癥狀一方面與患者心臟及顱內(nèi)支架放置不當(dāng)有關(guān)，另一方面也與治療時(shí)注射依替巴肽濃度過(guò)高有關(guān)。因此，在臨床治療中應(yīng)該注意分析患者病情，采用恰當(dāng)?shù)膭┝俊?duì)于本研究中治療前有胃腸道出血的1 例患者，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行遺傳病史調(diào)查及相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)，其并非出血體質(zhì)，其胃腸道出血由胃部炎癥導(dǎo)致，經(jīng)專家組商議后認(rèn)為，該出血情況并非屬于依替巴肽使用禁忌所指的異常出血范疇內(nèi)，且患者在治療前存在消化道出血等情況時(shí)不能進(jìn)行溶栓治療，因會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。故決定對(duì)患者進(jìn)行抗血小板聚集治療，在使用普通的抗血小板聚集藥物如阿司匹林等治療效果欠佳后加用依替巴肽。

與治療前相比，治療1 周后34 例急性ICVD患者的NIHSS 評(píng)分均降低，不同性別、ICVD 種類等患者均能獲益，提示依替巴肽對(duì)治療急性ICVD具有一定療效。

綜上所述，在大動(dòng)脈粥樣硬化型重度腦血管狹窄或閉塞的急性ICVD 治療中，依替巴肽能夠改善患者血液流變性，抑制血小板凝血功能，降低NIHSS 評(píng)分，安全性較高。本研究樣本量較少，且為回顧性分析，后續(xù)應(yīng)繼續(xù)加大樣本量，為將依替巴肽應(yīng)用于急性ICVD 提供更多的數(shù)據(jù)參考。