阿帕替尼三線治療晚期結腸癌的臨床分析

陳永芳，龐敏

1.平邑縣人民醫院消化內科，山東臨沂 276000；2.山東第一醫科大學第三附屬醫院腫瘤內科，山東濟南 250000

結直腸癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，發病率和 病死率在惡性腫瘤中居第2位[1]，將近1/4的患者在診斷即出現遠處臟器轉移[2]。靶向治療及化療是晚期結直腸癌的主要治療手段，目前在轉移性結直腸癌臨床治療上可選擇靶向治療藥物，主要包括西妥昔單抗和貝伐珠單抗，常見化療方案主要有FOLFOX、FOLFIRI、XELIRI及XELOX等。化療聯合靶向治療可使轉移性結直腸癌無疾病進展生存最長可延長3年，但仍有大多數患者出現復發轉移。目前在腸癌三線治療中，指南推薦的靶向藥物主要和瑞戈非尼、呋喹替尼。新生血管在惡性腫瘤的發生發展中有重要作用，血管靶向藥物近年來得到迅猛發展。甲磺酸阿帕替尼是我國具有自主知識產權的小分子VEGFR類酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制VEGFR發揮抗血管生成作用治療惡性腫瘤，臨床已證實在胃癌治療中有效，但在晚期結腸癌治療中的臨床價值鮮有報道。該研究以2017年1月—2019年6月平邑縣人民醫院收治的56例晚期結腸癌患者為研究對象，探討甲磺酸阿帕替尼在結腸癌三線治療中的療效和安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析平邑縣人民醫院收治的二線治療失敗后56例晚期結直腸癌患者臨床資料。入組56例患者年齡39～71歲，平均（54.3±8.5）歲；男36例，女20例；ECOG 0～1分患者30例，ECOG 2分患者26例；年齡≥65歲10例，年齡＜65歲患者46例；左半結腸癌32例，右半結腸癌24例；RAS野生型20例，RAS突變18例，BRAF突變2例；錯配修復基因缺失（dMMR）3例，無錯配修復基因缺失（pMMR）53例。見表1。

表1 56例晚期結腸癌患者臨床資料Table 1 Clinical data of 56 patients with advanced colon cancer

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經病理學確診的晚期結腸腺癌（所有其他組織學類型都排除在外）；②曾接受過二線標準化療（標準化療方案中須用過氟尿嘧啶類、伊立替康和奧沙利鉑），且治療失敗；③ECOG體力狀況評分0～2分；④預計生存期＞3個月；⑤血常規、肝腎功能等無明顯異常。排除標準：①既往接受過VEGFR類小分子酪氨酸激酶抑制劑（如法米替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等）治療患者；②具有影響口服藥物的多種因素（吞咽困難、慢性腹瀉和腸梗阻等）患者；③患有藥物不能控制的高血壓、冠心病、心律不齊或心功能不全患者；④具有消化道出血風險患者。

1.3 方法

56例入組的晚期結直腸癌患者均采用單藥甲磺酸阿帕替尼治療，給予患者的甲磺酸阿帕替尼片（國藥準字H20140103）初始劑量為500 mg/d，餐后30 min服用，每日服用時間盡可能保持相同，4周為1個治療周期，每2個周期對患者進行影像學檢查并評價。隨訪治療期間患者的生存期，并記錄期間不良反應。

1.4 觀察指標

以三線治療開始前的最后一次影像學檢查作為基線值，所有患者每2個周期進行影像學檢查，包括胸腹盆增強CT，以及定期每周行血常規、肝腎功能等化驗指標的監測。參照mRECIST1.1實體瘤療效評價標準進行評效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）及疾病進展（progressive disease，PD），計算疾病控制率（disease control rate，DCR）和客觀有效率（objective response rate，ORR），DCR=CR率+PR率+SD率，ORR=CR率+PR率。

1.5 隨訪

該研究從2017年1月起開始進行隨訪，采用門診就診及電話隨訪的形式，末次隨訪時間2020年1月。56例入組患者中有8例在病情出現進展后失訪，訪視率85.7%。PFS定義為患者從三線治療開始直至出現腫瘤進展或者末次隨訪時間。OS定義為患者從三線治療開始至出現死亡的時間。

1.6 不良反應評價

根據美國國立癌癥研究中心抗癌藥物毒性分級標準（NCI-CTCAE4.0）進行不良反應評價（1～4級）。

1.7 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件分析數據，計數資料采用頻數或率（%）表示，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結果

2.1 療效評價

入組56例患者中均可行療效評價，無CR患者，PR患者7例，SD患者23例，PD患者26例，ORR為12.5%（7/56），DCR53.6%（30/56）。入組患者中位PFS為4.1個月，中位OS為7.2個月。見圖1、圖2。

圖1 56例晚期結腸癌患者疾病無進展生存曲線Figure 1 Progression-free survival curve of 56 patients with advanced colon cancer

圖2 56例結腸癌患者總生存曲線Figure 2 Overall survival curve of 56 patients with colon cancer

2.2 不良反應

入組患者中主要藥物相關不良反應為1～3級，未出現4級相關不良反應。最常見的不良反應是乏力和食欲減退，發生率分別為50.0%和42.9%，其次為繼發性高血壓35.7%（20/56）、手足綜合征35.7%（20/56）、蛋白尿28.6%（16/56）、白細胞減少39.3%（22/56）、血小板減少32.1%（18/56），大多經劑量調整或對癥治療后緩解。發生3級不良反應患者13例，主要是乏力、食欲減退和高血壓等。見表2。

3 討論

結腸癌是目前臨床較常見的惡性腫瘤。近年隨著人民生活水平的改善，飲食習慣的改變，結腸癌的發病率逐年升高，且呈現出年輕化的趨勢，對結腸癌防控面臨嚴峻考驗。結腸癌是一種生存期較長，對化療相對敏感的惡性腫瘤。以氟尿嘧啶類藥物聯合奧沙利鉑或伊立替康為主的化療聯合靶向藥物仍是晚期結腸癌治療的基石。臨床治療結腸癌的可用藥物相對較少，一部分患者在經歷多線治療后仍然有很好的體力狀態，有強烈的治療意愿，但卻面臨無藥可用的尷尬局面。

目前根據指南推薦，臨床已經獲批治療腸癌的三線治療藥物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼。王淼舟[3]研究和Li J[4]研究均證實瑞戈非尼在腸癌三線治療中的生存獲益。Grothey A研究表明，對比安慰劑治療組，死亡風險下降53%，呋喹替尼在中位OS（9.3 m vs 6.57 m）和中位PFS（3.71 m vs 1.84 m）上均有改善[5]。瑞戈非尼雖已上市，但部分患者在臨床治療出現較重的皮膚毒性。呋喹替尼雖已進入國家醫保目錄，但部分地區仍無法報銷，且藥物可及性差。

阿帕替尼是由我國自主研發的、近年頗受關注的新型小分子VEGFR-2抗血管生成抑制新藥，高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，以c-Kit、RET基因為靶點阻斷下游信號傳導，抑制腫瘤新生血管生成[6-8]。研究表明，單獨應用阿帕替尼可顯著抑制VEGF-2下游表皮生長因子受體，阻止新生血管形成，且抑制作用優于其他抗血管生成藥物[9]。阿帕替尼目前多用于胃癌的臨床治療中，在胃癌臨床研究中顯示出很好的臨床緩解率和生存優勢，不良反應可以通過調整劑量和對癥治療得到緩解，在2014年10月CFDA已批準阿帕替尼三線或三線以上治療晚期胃食管結合部癌或胃腺癌的適應證[10-14]。

該研究回顧性分析阿帕替尼三線單藥治療晚期結腸癌患者的療效和安全性，由于前期臨床研究過程中阿帕替尼推薦劑量850 mg/d，但在臨床實踐過程中反饋該劑量對大多數患者耐受性較差，實際應用中對口服阿帕替尼患者多以500 mg/d作為初始劑量，并根據治療過程中出現的不良反應與否再適當調整。該次回顧性臨床研究入組56例患者的mPFS4.1個月，mOS7.2個月，其中7例患者獲得PR，23例獲得SD，DCR達53.6%。與瑞戈非尼的全球多中心Ⅲ期注冊CORRECT臨床研究（mOS6.4個月、mPFS1.9個月）和呋喹替尼的FRESCO臨床研究（mOS9.3個月、mPFS3.71個月）相比，mPFS優于上述兩項研究，mOS優于瑞戈非尼，稍略于呋喹替尼[15-17]。既往臨床研究顯示，晚期結直腸癌患者一線含奧沙利鉑方案化療失敗后二線含伊立替康方案化療，mPFS約2.5個月，DCR大約在50%[18]。在該研究中發現，mPFS和DCR優于腸癌二線治療，但觀察時間較短，入組樣本量少，還需要進一步擴大樣本量證實。

安全性方面，總體不良反應發生率較低，且大多數為1～2級，患者耐受性較好，對比阿帕替尼在胃癌上的注冊研究，該研究中血液學毒性和非血液學毒性在手足反應及蛋白尿方面有明顯下降，在阿帕替尼調整劑量個體化給藥后耐受性提高，藥物不良反應可控[17-18]。

綜上所述，針對晚期結腸癌患者在二線治療失敗后，選擇小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼，給患者帶來生存上的獲益，也能提高局部緩解率，具有良好的安全性和耐受性，但樣本量較少，且為回顧性調查研究，在病例選擇及數據處理上不可避免的存在偏倚，需要開展大規模前瞻性臨床研究進一步證實上述結論。