利拉魯肽聯合二甲雙胍對2 型糖尿病合并冠心病患者的影響

梁惠斌 韓 毅

1.山西醫科大學麻醉學院，山西太原 030000；2.山西醫科大學第二醫院麻醉科，山西太原 030001

糖尿病合并冠心病較單純糖尿病或冠心病病情嚴重，死亡率高[1]。利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑，在降糖、控制體重方面有獨特優勢[2]，心血管方面的獲益使其更加受到關注[3]。糖尿病患者中因心血管死亡占比超過了60%[4]，研究利拉魯肽對冠心病的獲益意義重大，但目前獲益機制尚未完全闡明。本研究旨在觀察利拉魯肽對2 型糖尿病合并冠心病患者的體重指數（body mass index，BMI）、血糖、血脂、心功能的影響，驗證其對與冠脈疾病關聯緊密的內源性孤啡肽（nociceptin/orphanin FQ peptide，N/OFQ）[5-6]及脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）[7]的調節作用，探討其心血管獲益的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究向山西醫科大學第二醫院醫學倫理委員會提出書面申請并批準（批準文號：〔2021〕YX第（078）號）。初選內分泌科在2021 年1 月至8 月收治的2 型糖尿病合并冠心病患者，對本研究知情同意并簽訂同意書。共納入80 例患者，采用前瞻性、使用陽性藥物、設立對照、治療前后自身配對設計，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各40 例。對照組男24 例，女16 例；年齡47～73 歲，平均（58.37±8.37）歲；糖尿病病程3～13 年，平均（7.80±1.74）年；冠心病病程2～9 年，平均（6.10±1.91）年；高血壓22 例；高血脂33 例。觀察組男23 例，女17 例；年齡46～77 歲，平均（59.58±8.24）歲；糖尿病病程3～15 年，平均（7.85±1.94）年；冠心病病程2～10 年，平均（5.83±1.91）年；高血壓24 例；高血脂36 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①空腹血糖＞7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＞11.0 mmol/L，冠脈造影顯示≥1 支主要冠狀動脈管腔直徑減少≥50%，由心臟?？漆t師診斷[8]；②年齡40～79 歲；③BMI≥24 kg/m2。排除標準：①1 型糖尿病；②非缺血性心肌病、心臟瓣膜病、風濕性心臟病、肺源性心臟病等器質性心臟??；③嚴重肝、腎功能不全；④酮癥酸中毒、繼發性高脂血癥；⑤急、慢性胰腺炎病史；⑥免疫缺陷病疾病；⑦近期使用影響體重或激素治療類藥物；⑧相關藥物過敏；⑨妊娠或哺乳期；⑩精神疾病或溝通障礙。

1.2 治療方法

冠心病常規治療：①糖尿病低鹽低脂飲食，禁煙酒，適當運動；②降脂給予阿托伐他汀鈣片20 mg/d（立普妥，輝瑞制藥有限公司，生產批號：FP1088，20 mg），降目標血壓至140/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下。觀察組加用利拉魯肽（諾和力，丹麥諾和諾德公司，批準文號：S202006ADE1，18 mg）和二甲雙胍（格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，產品批號：ABX5003，0.5 g），對照組加用同批號二甲雙胍。二甲雙胍片早、中、晚各1 次，0.5 g/次口服；利拉魯肽皮下注射，1 次/d，1 次0.6 mg，根據耐受程度最大增加至1.8 mg。持續治療3 個月。注意血糖水平、藥物不良反應，指導患者學習應急處理措施，必要時就醫。

1.3 觀察指標及療效判定標準

治療前后分別抽取清晨靜脈血5 ml，調節離心半徑為13.5 cm 的高速離心機至2000 r/min，離心20 min，分裝兩份血清，一份儲存至-70℃冰箱待測：N/OFQ 使用N/OFQ 試劑盒（江蘇酶免實業有限公司，MM-12706H1-96T），Lp-PLA2 使用Lp-PLA2 試劑盒（上海江萊生物科技有限公司，JL15450-96T）；另一份送檢驗科檢驗：空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）及餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose，2hPBG）采用葡萄糖氧化酶法；甘油三酯（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）采用全自動生化分析儀（日立7100 型）；糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）采用相色譜法。彩超科醫師使用彩色超聲儀（荷蘭皇家飛利浦電子集團，PhilipsIU22 型）檢查治療前后左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、舒張早期最大峰值速度/舒張晚期最大峰值速度（maximum peak velocity of early diastolic/maximum peak velocity of late diastolic，E/A）等。根據指南[9]進行療效評價。血糖和血脂水平均達標為顯效。接近達標為有效。接近原水平為無效。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件對所得數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。等級資料采用Mann-Whitney U 檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后納入指標比較

治療前兩組FPG、2hPG、HbAlc、TG、TC、HDL-C、LDL-C、LVEF、LVEDD、E/A、BMI、N/OFQ 及Lp-PLA2指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組FPG、2hPG、HbAlc、TG、TC、LDL-C、LVEDD、BMI、N/OFQ及Lp-PLA2 指標低于治療前，HDL-C、LVEF、E/A 指標高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后觀察組TG、TC、LDL-C、LVEDD、BMI、N/OFQ 及Lp-PLA2 指標低于對照組，HDL-C、LVEF、E/A 指標高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2～3。

表2 兩組治療前后血糖、血脂指標比較（）

表2 兩組治療前后血糖、血脂指標比較（）

注 t1、P1 表示兩組治療前比較；t2、P2 表示兩組治療后比較。FPG：空腹血糖；2hPBG：餐后2 h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

表3 兩組治療前后超聲心動圖指標、BMI、N/OFQ 及Lp-PLA2 指標比較（）

表3 兩組治療前后超聲心動圖指標、BMI、N/OFQ 及Lp-PLA2 指標比較（）

注 t1、P1 表示兩組治療前比較；t2、P2 表示兩組治療后比較。LVEF：左室射血分數；LVEDD：左室舒張末期內徑；E/A：舒張早期最大峰值速度/舒張晚期最大峰值速度；BMI：體重指數；N/OFQ：內源性孤啡肽；Lp-PLA2：脂蛋白相關磷脂酶A2

2.3 不良反應記錄

多數患者有輕微胃腸不適、口腔金屬味情況，繼續用藥3 d～1 周后適應，無中斷用藥，無不良事件發生。

3 討論

T2DM 極易并發冠狀動脈病變，是糖尿病并發癥導致死亡的主要原因[4]，可能與促進炎癥與纖維化導致冠脈內皮損傷有關[10]。探索兼備降糖和心血管獲益的藥物具有廣闊的應用前景，本研究顯示利拉魯肽聯合二甲雙胍具有降糖和心血管方面的雙重獲益。

心臟在缺血損傷過程中激活心臟感覺神經釋放N/OFQ[5]，其作用于趨化的炎癥細胞上調核因子-κB（nuclear foutor-κB1，NF-κB）的活性引起炎癥介質的升高[11-12]，參與了心肌缺血過程中傷害信號的傳遞與調節[13]，N/OFQ 還可調節胰島素降解酶促進病情的惡化[14]。Lp-PLA2 在糖尿病合并冠脈病變中顯著升高[6]，可以結合HDL-C、LDL-C 在冠脈壁易損部位促進炎癥介質加重冠脈惡化，是目前評估冠脈惡化的穩定指標[7]。利拉魯肽可以有效抑制NF-κB 的活化減輕炎癥介質對內皮的損傷產生有益影響[15-17]。二甲雙胍作為糖尿病的基礎用藥，具有調節血糖同時減重的作用[18-19]，也可通過抑制NF-κB 的活化抑制炎癥介質使心血管獲益[20]。所以利拉魯肽與二甲雙胍可能通過NF-κB 調節炎癥機制直接或間接與N/OFQ、Lp-PLA2 相關。此外，利拉魯肽降糖作用呈葡萄糖依賴性，幾乎不降低正常血糖，安全性可靠[21-23]。本研究中兩組經過治療后，觀察組血糖指標與對照組比較改善但不顯著，均無低血糖不良事件的發生，提示利拉魯肽聯合二甲雙胍降糖作用的葡萄糖依賴性與安全性，與過往研究一致[24-26]。也有研究證明二甲雙胍隨著治療時間的延長，可導致β 細胞功能性衰退，降糖效果逐漸下降[27]，聯合用藥可能更加有效。利拉魯肽還可抑制食欲和減慢胃排空，發揮降低體重的作用[21]，而且利拉魯肽能降低內臟脂肪及改善β細胞功能[28-29]，對于超重或肥胖的糖尿病合并冠心病患者可能獲益更大，本研究顯示利拉魯肽聯合二甲雙胍降低BMI效果更加明顯。雖然利拉魯肽不良反應尤其胰腺炎的發生率很低[30]，仍需重視。

綜上所述，兩組治療后較治療前血糖、血脂、體重和心血管指標均有改善，效果優于單獨使用二甲雙胍，安全性高，心血管獲益可能是通過調節NF-κB 來實現的。