窒息新生兒神經發育異常影響因素及風險預警模型構建

黃 健， 劉 梅， 李 利， 趙 永， 葉玉蘭， 榮 輝， 宛 楊

阜陽市人民醫院1.兒內科；2.婦產科，安徽 阜陽 236000

隨著圍產醫學的不斷發展，有效提高了圍產期母嬰保健的質量水平，圍生期新生兒病死率顯著降低，但是，圍生期窒息在臨床仍然比較常見，尤其是早產兒[1-2]。 腦細胞對缺氧較為敏感，窒息所致的大腦缺氧、缺血容易引起神經系統損傷，如腦室內出血、出血后腦積水、多類型的神經元損傷等[3]。 新生兒腦組織結構發育快，神經系統可塑性強，一旦發生神經行為異常可能會導致智力低下、腦癱等比較嚴重的后果，對患兒及其家庭造成極為沉重的負擔[4-5]。 因此，分析窒息新生兒神經發育異常的影響因素對于人口質量的提高具有重要意義。 本研究通過窒息新生兒神經發育異常的影響因素，并構建相關風險預警模型，旨在為窒息新生兒神經發育異常的防治提供理論依據。 現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取阜陽市人民醫院兒內科自2019 年1 月至2020 年6 月收治的200 例窒息新生兒為研究對象。納入標準:(1)胎兒分娩過程中出現窒息、臍帶繞頸、難產等情況，符合新生兒窒息的診斷標準[6]，出生后1 min 的阿氏(Apgar)評分≤7 分；(2)納入研究時，新生兒出生時間≤6 h；(3)新生兒監護人依從性良好，自愿接受相關監測和隨訪，并簽署知情同意書。 排除標準:(1)心、肝、腎等重要臟器功能不全；(2)患有可能影響新生兒神經發育和行為的其他原發疾病，如先天性疾病、遺傳代謝性疾病、大腦發育畸形、腦室周圍白質軟化等；(3)研究期間出現繼發性腦功能損傷的疾病或事件。 200 例新生兒中，男性110 例，女90 例；胎齡28 ~41 周；出生體質量1.12 ~4.15 kg；產婦年齡21 ~38 歲；分娩方式:剖宮產114 例，順產86 例；輕度窒息(出生1 min 的Apgar 評分為4 ~7 分)155 例，重度窒息(出生1 min的Apgar 評分為0 ~3 分)45 例。 根據神經發育異常情況將窒息新生兒分為異常組(n ＝53)及正常組(n ＝147)。 本研究已通過我院倫理委員會批準，批準編號:阜醫倫審(2018)第(059)號。

1.2 神經發育異常判斷方法 在窒息新生兒治療3 個月后，采用北京市兒童保健所修訂的蓋澤爾發育診斷量表(Gesell)中文修訂版[7]評估患兒的神經功能發育狀況。 Gesell 量表包括:言語能力、動作能力、應人能力、應物能力，均以發育商(developmental quotient，DQ)來表示，DQ≥86 分為發育正常，DQ≤85 分為發育異常。

1.3 資料收集 收集窒息新生兒的性別、出生低體質量、是否早產、分娩方式、胎兒宮內窘迫、異常妊娠史、孕期疾病、孕期飲酒、父親飲酒、窒息程度及新生兒肺炎等資料。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0 統計學軟件對數據進行分析。 計數資料以例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic 回歸分析篩選窒息新生兒神經發育異常的影響因素。 以P<0.05 為差異有統計學意義。 運用R 4.2.0 軟件包及rms 程序包構建窒息新生兒神經發育異常的列線圖模型，計算一致性指數(C-index)，列線圖模型的預測精準度應用校正曲線和受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線進行評價。

2 結果

2.1 窒息新生兒神經發育異常的單因素分析 200 例窒息新生兒中有53 例患兒神經發育異常，發生率為26.5%(53/200)。 兩組患兒的性別、分娩方式、胎兒宮內窘迫、異常妊娠史及父親飲酒情況比較，差異無統計學意義(P >0.05)。兩組患兒的出生低體質量、是否早產、孕期疾病、孕期飲酒、窒息程度及新生兒肺炎情況比較，差異有統計學意義(P <0.05)。 見表1。

2.2 窒息新生兒神經發育異常的Logistic 回歸分析 將窒息新生兒神經發育異常情況作為因變量，將出生低體質量、是否早產、孕期疾病、孕期飲酒、窒息程度及新生兒肺炎等作為自變量(窒息新生兒神經發育:正常組＝“0”，異常組＝“1”；出生低體質量:否＝“0”，是＝“1”；是否早產:足月＝“0”，早產＝“1”；孕期疾病:無＝“0”，有＝“1”；孕期飲酒:無＝“0”，偶爾＝“1”；窒息程度:輕度＝“0”，重度＝“1”；新生兒肺炎:否＝“0”，是＝“1”)，進行Logistic 回歸分析。 結果顯示，出生低體質量、早產、孕期偶爾飲酒、重度窒息及新生兒肺炎為窒息新生兒神經發育異常的影響因素(P <0.05)。 見表2。

2.3 窒息新生兒神經發育異常的列線圖模型的建立 基于危險因素建立窒息新生兒神經發育異常的列線圖模型(圖1)，總分為45 ~410 分，對應窒息新生兒神經發育異常的概率為0.1 ~ 0.9；C-index 為0.762(95% 可信區間:0.724 ~0.800)。 校正曲線同理想曲線擬合度較好(圖2)。列線圖模型的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.740 (圖3)。說明該窒息新生兒神經發育異常的列線圖模型的預測精準度較好。

表1 窒息新生兒神經發育異常的單因素分析/例(百分率/%)

表2 窒息新生兒神經發育異常的Logistic 回歸分析

3 討論

世界衛生組織統計數據顯示，目前，全球每年仍約有400 多萬的新生兒死亡，其中，約25%死于新生兒窒息[8]。圍生期胎兒(新生兒)腦代謝旺盛，腦代謝能量可占整體的50%，其所需的葡萄糖及氧氣均依賴于血液供給，產前及分娩中腦組織一旦缺氧，機體會啟動無氧酵解增加至3 ~10 倍[9]，無氧酵解進而引發酸中毒，導致或加重腦細胞的氧化代謝損傷，因此，窒息后存活新生兒可能存在不同程度的神經發育異常，甚至遺留不同程度的智力障礙、腦癱等殘疾。關于窒息新生兒神經發育異常的早期診斷十分關鍵，然而，目前國內尚缺乏關于窒息新生兒神經行為異常的統計數據，陸續有一些研究開始探討窒息新生兒神經發育異常的早期診斷[10]。 本研究應用新生兒行為神經功能測定評分法評估窒息新生兒神經行為的異常，該法可以從應物、言語、細動作及大運動等各方面對患兒進行評估，能夠反映新生兒的神經發育及治療情況，評估結果比較準確，資料獲取也比較簡單。本研究中，200 例窒息新生兒神經發育異常的發生率為26.5%(53/200)，可見窒息新生兒是神經發育異常的易發人群，探討窒息新生兒神經發育異常的影響因素，并構建相關風險預警模型具有重要的臨床研究價值。

圖1 窒息新生兒神經發育異常的列線圖模型(總分為出生低體質量、是否早產、孕期飲酒、窒息程度及新生兒肺炎這5 個變量軸得分之和，不同總分對應的是不同窒息新生兒神經發育異常的概率)

圖2 列線圖模型的校正曲線驗證

圖3 列線圖模型的ROC 曲線

本研究結果發現，出生低體質量、早產、孕期偶爾飲酒、重度窒息及新生兒肺炎為窒息新生兒神經發育異常的影響因素(P <0.05)。 沈力等[11]研究報道，出生低體質量和早產容易引起神經發育異常，本研究也得到了與之相似的結果。 出生低體質量的新生兒，其應物能力和動作能力相對較弱，從而影響了神經發育。 而早產新生兒由于離開母體過早，腦細胞增殖的數量有所減少，大腦的重量相對較低，進而影響了神經發育。 衛文艷等[12]研究發現，孕期飲酒和新生兒肺炎易引起神經發育異常，本研究也發現了這一結果。 孕期飲酒可能會誘導神經發生退行性病變，促使神經細胞變性壞死及凋亡，對神經細胞的分化造成不利影響，進而影響了新生兒的神經發育。 而新生兒肺炎容易引起發熱或高燒，新生兒持續處于高熱狀態下，其大腦會受到影響，從而引起神經發育異常。 相關研究報道，重度窒息是神經發育異常的影響因素[13-14]，本研結果與之相似。 重度窒息的新生兒其腦組織缺氧缺血比較嚴重，進而影響腦血管的自主調節能力，導致腦細胞水腫，顱內壓上升，腦血管灌注壓下降，缺氧缺血進一步加重，從而影響了神經發育。

本研究建立了窒息新生兒神經發育異常的列線圖模型，模型的C-index 為0.762(95%可信區間:0.724 ~0.800)，校正曲線同理想曲線擬合度較好，列線圖模型的AUC 為0.740，說明該窒息新生兒神經發育異常的列線圖模型的預測精準度較好。 列線圖模型不僅能夠定量化預測結局事件，而且具有可讀、可視和操作方便的獨特優勢，醫務人員在利用列線圖進行神經發育異常的風險分析和制定相關防治措施時也更為簡便[15-16]。

綜上所述，出生低體質量、早產、孕期偶爾飲酒、重度窒息及新生兒肺炎為窒息新生兒神經發育異常的影響因素。本研究構建的窒息新生兒神經發育異常的列線圖模型對神經發育異常的預測具有較高的準確性，且具有可視化和定量化的特點，該模型或許能夠對神經發育異常的防治起到積極的作用。 本研究的限制性:本研究是單中心研究，納入的影響因子有限，也許會存在一些不可控的偏倚。