腸道菌群失調與炎癥性皮膚病研究進展

彭海英， 于 堃， 姜 萌， 劉 輝， 劉鑰姣， 李 杰

1.聯勤保障部隊大連康復療養中心 檢驗病理科，遼寧 大連 116013；2.聯勤保障部隊第九六七醫院 皮膚科，遼寧 大連 116013

腸道菌群是通過攝取體內營養物質來維持機體的生存及代謝，起到調節營養代謝、能量供給、感染防御及加強腸道屏障、增強免疫系統等作用，是維持機體內環境的重要屏障。 腸道菌群被認為是與機體共生的重要器官之一，對疾病的發生、發展起到重要作用。 益生菌為腸道菌群的重要組成，包括類桿菌、乳桿菌、雙歧桿菌和消化球菌等，當給予足夠數量益生菌時，對健康有益的活微生物，可對宿主發揮有益作用。 益生菌的補充可改變腸道內環境，包括調節腸道菌群的組成、防止致病菌定植、影響細菌代謝和調控免疫反應[1]。 腸道菌群具有多樣性，厚壁菌門、擬桿菌門占比較高，各菌門分布在腸道不同部位，比例不盡相同，參與維持機體外環境的動態平衡，菌群的數量及構成不斷發生改變。 腸道菌群失調可引起全身性炎癥反應，近年來，“腸—皮膚軸”理論的建立為腸道菌群失調參與皮膚病的炎癥反應提供了理論依據。 現就腸道菌群失調與銀屑病、痤瘡、脂溢性皮炎、特應性皮炎和斑禿等炎癥性皮膚病間的關系以及益生菌在輔助治療炎癥性皮膚病等方面作一綜述。

1 銀屑病與腸道菌群失調

銀屑病是一種免疫介導的炎癥性疾病，是世界上最流行的慢性皮膚病之一[2]。 有研究顯示，與健康人群相比，銀屑病患者的擬桿菌門相對豐度較低，厚壁菌門相對豐度較高[3]。 另有研究顯示，銀屑病患者與健康人群基線時腸道菌群并無差異，但銀屑病患者在應用白細胞介素17 抑制劑secukinumab 治療期間，腸道菌群發生了較大變化，具體表現為secukinumab 使擬桿菌門、厚壁菌門、乳酸桿菌門和瘤胃球菌的相對豐度下降，而使變形菌門、腸桿菌科、假單胞菌科和假單胞菌門的相對豐度增加[4]。 改善銀屑病患者的腸道菌群失調一直為益生菌治療的目標。 臨床上已有采用混合益生菌株治療銀屑病的案例，干預后6 個月，使用益生菌混合物治療銀屑病患者的復發風險更低，這表明口服益生菌可能會永久影響腸道菌群的組成[5]。 益生菌治療銀屑病療效明顯，但其遠期并發癥等有待進一步研究。 Price 等[6]報道1 例26 歲女性克羅恩病合并掌跖銀屑病患者使用secukinumab 治療5 d 后出現急性全身發疹性膿皰。 這提示，益生菌也有可能引起膿皰的爆發。

2 痤瘡與腸道菌群失調

痤瘡是一種常見皮膚病，終生患病率達85%，影響毛囊皮脂腺單位，其發病機制考慮為機體的激素和免疫狀態、皮脂生產、飲食、激素紊亂和胰島素樣生長因子的失調[7-8]。 有研究表明，痤瘡患者的腸道菌群多樣性較低(厚壁菌門、梭菌門、梭菌門)，擬桿菌門相對豐度增高[9]。 有研究顯示，痤瘡患者中擬桿菌門與厚壁菌門多樣性減少，比例增加[10]。菌群多樣性的喪失可導致慢性炎癥性皮膚病，相反，菌群多樣性的恢復通過下調先天免疫抑制炎癥反應。 有研究表明，細菌細胞外囊泡與種內、種間細胞間的交流有關，并在包括痤瘡在內的一些疾病中發揮促炎作用[11]。 益生菌可能通過抑制Treg 細胞種群來改善皮膚損傷。 此外，調節炎癥細胞因子的產生而抑制B 細胞與Th 細胞，同時增加IgA 與丁酸分泌也可能為改善皮膚損傷的主要因素[12]。一項臨床試驗表明，外用益生菌可直接改變皮膚菌群組成和免疫反應，通過口服益生菌調節腸道菌群可間接影響皮膚疾病[13]。 另有研究表明，益生菌治療和飲食管理可以用于預防和治療痤瘡[10]。 乳菌W58、唾液乳桿菌W57、干酪乳桿菌W56、嗜酸乳桿菌W55、乳桿菌W52 和乳桿菌W51 等合成的益生菌可觸發白細胞介素10 水平升高，誘發并加重了炎癥反應。 益生菌在改善痤瘡方面具有重要作用，但調控腸道菌群的具體機制有待更深一步研究。

3 脂溢性皮炎與腸道菌群失調

脂溢性皮炎(seborrheic dermatitis，SD)是一種以局部皮膚皮脂溢出為主要表現的皮膚病，表現為面部、胸部、頭、耳后區和三叉神經間區出現紅斑、垢斑[14]。 SD 患者存在細菌和真菌的共生失調。 無論是成人還是嬰兒，SD 患者頭皮上馬拉色菌與葡萄球菌比例均增加。 此前，大量的馬拉色菌被認為是導致SD 發生的直接原因。 抗真菌藥物是一種有效的治療手段，頭皮上的馬拉色菌數量隨著治療進行逐漸減少。 一項關于益生菌防治SD 的臨床研究發現，與安慰劑組比較，給予益生菌口服，中度至重度頭皮屑的嚴重程度和癥狀均有顯著改善[15]。 腸道菌群在SD、頭皮屑等疾病中的作用仍有待進一步研究。

4 特應性皮炎與腸道菌群失調

特應性皮炎(idiopathic dermatitis，AD)是一種以復發、皮膚干燥、紅斑和瘙癢為特征的炎癥性皮膚病。 隨著城市化的發展，AD 發病率逐年增加，成人與兒童的發病率分別為10%與15% ~30%[16]。嬰兒與幼兒通常累及面部、頭皮和伸肢，而年齡較大的兒童和成人更明顯累及屈曲，AD 的負面影響為自信度降低、行為挑戰和睡眠障礙等[17]。 AD 患者中出現的皮膚屏障缺陷、炎癥和菌群的改變，可能通過對過敏原經皮致敏，導致隨后出現的食物過敏、哮喘和過敏性鼻炎。 AD 患者的菌群多樣性降低，過量的金黃色葡萄球菌進一步誘發及加重了炎癥反應[18]。 有研究表明，與沒有金黃色葡萄球菌定植的AD 患者相比，被金黃色葡萄球菌定植的AD患者不僅疾病嚴重程度更高，而且皮膚屏障功能障礙和過敏原致敏性更高。 AD 患者的發病機制尚未完全明確，但急性期和慢性期分別以Th2 和Th17傾斜免疫失調為主。 因此，調節免疫反應可能為緩解反應性皮炎患者的有效途徑。 腸道菌群參與短鏈脂肪酸、氨基酸和膽汁酸的代謝，誘導先天和適應性免疫系統的成熟。 因此，腸道菌群是調控機體免疫反應的潛在靶點。 有研究表明，腸道菌群失調可對Th2 型免疫應答產生影響，進而導致AD 等皮膚病的發生[19]。 腸道菌群失調與AD 的發生密切相關[20]。 一項回顧性研究表明，益生菌可改善孕婦、嬰兒、兒童到成人AD 患者的臨床表現，療效顯著[21-22]。 益生菌可能有助于AD 的治療和預防，需要進行更精確的實驗設計，并增加樣本數量，進一步證實益生菌對AD 的療效及并發癥的發生情況。

5 斑禿與腸道菌群

斑禿(alopecia areata，AA)是一種常見的禿發形式，其特征是頭皮、胡須、身體、眉毛和睫毛上的非瘢痕性脫發，一般人群中AA 患病率為0.1% ~0.2%，終生患病率約為1.7%。 AA 的發病機制涉及Th1 和Th17 通路的局部激活，導致促炎因子的釋放，從而導致脫發[23]。 Pinto 等[24]率先報道了患有AA 的受試者頭皮上存在細菌移位。 有研究證實，AA 受試者與健康人群頭皮菌群種群之間存在差異，丙酸桿菌和葡萄球菌在AA 發病中發揮作用，革蘭氏陽性厭氧球菌如厭氧球菌增加，刺激人角質形成細胞快速誘導抗菌肽反應，這可能是皮膚受傷時與角質形成細胞相關的重要信號機制[25]。 有研究顯示，1 例老年AA 患者因非感染性腹瀉進行了糞菌移植后，出現了完整持久的毛發再生[26]。 一項橫斷面研究結果發現，AA 患者似乎對腸道菌群結構不產生廣泛的影響，Lachnospiraceae 參與了免疫反應，而產生短鏈脂肪酸的梭狀芽孢桿菌目細菌減少，揭示了這些細菌可能為AA 發生相關的細菌生物標志物[27]。 一項橫斷面研究評估了41 例4 ~17 歲AA 兒童及未患AA 健康兒童的微生物群落，結果提示，AA 患者腸道菌群的組成和菌群豐度上和健康人群相比存在微小差異，AA 患者的瘤胃球菌的相對豐度較健康兒童下降[28]。 由于AA 復發率較高，常規治療中難以達到頭發的再生效果，通過評估潛在的腸道菌群或可作為預后生物標志物和治療過程中的反應指標。

6 結語

腸道菌群與皮膚疾病關系密切，可能為未來皮膚疾病治療的新靶點。 基因測序分析、質譜技術對了解腸道菌群失調與慢性炎癥性皮膚病具有重要作用。 益生菌可通過調節免疫系統來減輕炎癥反應，從而治療炎癥性皮膚病。 但益生菌在治療炎癥性皮膚病的有效物質尚未應用于臨床，益生菌治療炎癥性皮膚病的療效及安全性還需后續深入研究。