3 種抗瘧藥物對馬里維和任務區惡性瘧疾治療效果比較

唐 靜， 崔云亮， 黃 鶴， 張樹柳， 李慧麗， 李偉偉， 陳玉剛

解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院 重癥醫學科，山東 濟南 250031

瘧疾在非洲的發生率較高，是亞非拉廣大地區的重要公共問題，嚴重危害人體健康。 我國維和任務區馬里地屬熱帶地區，蚊子全年均可孳生，以7 ~10 月的雨季密度最高，但這種流行的季節性已經越來越不明顯，旱季發病也較多見[1]。我國防治瘧疾成效顯著，其發病率大幅下降[2]，但輸入型瘧疾患者不斷增多[3]。 國內文獻報道多以瘧疾的流行病學調查、臨床特征、病例診斷、藥物機制、個案報道等為主[4-5]，治療經驗相對不足。 馬里維和二級醫院惡性瘧疾患者較多，本研究通過回顧性分析自2014 年1 月至2018 年12 月馬里維和任務區確診為惡性瘧疾患者的臨床資料，比較3 種常用抗瘧藥物治療惡性瘧疾的臨床效果，以期為國內惡性瘧疾治療的藥物選擇提供一定參考。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2014 年1 月至2018 年12 月馬里維和任務區收治的108 例惡性瘧疾患者的臨床資料。納入標準:均符合世界衛生組織惡性瘧疾的診斷標準[6]；均有發熱的典型臨床表現；依據瘧原蟲抗原檢測試劑盒檢測和外周血瘧原蟲涂片鏡檢，發現瘧原蟲環狀體為陽性診斷。 根據治療方法將患者分為蒿甲醚組(n ＝45)、復方磷酸萘酚喹片組(n ＝31)及復方雙氫青蒿素片組(n ＝32)。 蒿甲醚組中，男性42 例，女性3 例；平均年齡(32.5±9.9)歲；瘧疾病史5 例；癥狀:發熱45 例，寒戰38 例，頭痛38 例，惡心21 例，嘔吐17 例。 復方磷酸萘酚喹片組中，男性27 例，女性4 例；平均年齡(27.4 ±3.5)歲；瘧疾病史9 例；癥狀:發熱31 例，寒戰26 例，頭痛25 例，惡心22 例，嘔吐22 例。 復方雙氫青蒿素片組中，男性29 例，女性3 例；平均年齡(32.7 ±10.9)歲；瘧疾病史6 例；癥狀:發熱32 例，寒戰22 例，頭痛26 例，惡心5 例，嘔吐8 例。 3 組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義(P >0.05)，具有可比性。 本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 蒿甲醚組:第1 次劑量給予160 mg 肌肉注射，次日80 mg 肌肉注射，連續使用2 ~3 d。 復方雙氫青蒿素片組:每片含雙氫青蒿素32 mg、磷酸哌喹320 mg、甲氧芐啶90 mg，首劑2 片，6、24、32 h 分別服用2 片。 復方磷酸萘酚喹片組:每片含萘酚喹50 mg、青蒿素125 mg，頓服8 片(總量含萘酚喹400 mg，青蒿素1 000 mg)。 3 組患者在進行抗瘧藥治療的同時積極進行臨床癥狀干預，以降溫、補充液體量及維持電解質平衡等綜合治療為主。

1.3 觀察指標 主要觀察指標包括患者的發熱持續時間、癥狀持續時間及住院時間。 次要觀察指標為肝、腎功能的檢驗結果，肝功能指標包括谷丙轉氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、谷草轉氨酶(glutamic oxalacetic transaminase，AST)；腎功能指標包括尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計學軟件對數據進行處理。 符合正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗；非正態分布的計量資料以中位數及四分之一間距表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗。 計數資料用例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組患者發熱持續時間及癥狀持續時間比較 108 例惡性瘧疾患者均治愈出院。 3 組患者發熱持續時間比較，差異無統計學意義(P >0.05)。 復方雙氫青蒿素片組治療后患者的癥狀持續時間明顯短于篙甲醚組，組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。 見圖1。

圖1 3 種藥物治療惡性瘧疾患者發熱持續時間和癥狀持續時間比較

2.2 3 組患者住院時間比較 復方磷酸萘酚喹片組和復方雙氫青蒿素片組患者的住院時間明顯短于蒿甲醚組，差異均有統計學意義(P <0.05)。 而復方磷酸萘酚喹片組和復方雙氫青蒿素片組比較，差異無統計學意義(P >0.05)。 見圖2。

圖2 3 組患者住院時間比較

2.3 3 組患者肝、腎功能指標比較 復方磷酸萘酚喹片組治療1 ~2 d 及3 d 時的ALT 均高于治療后5 ~6 d，差異均有統計學意義(P<0.05)。 蒿甲醚組及復方雙氫青蒿素片組藥物治療后的ALT 在組內各時間點比較及組間同一時間點比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。 復方磷酸萘酚喹片組治療1 ~2 d 時的AST 高于治療后5 ~6 d，差異有統計學意義(P<0.05)。 蒿甲醚組及復方雙氫青蒿素片組藥物治療后的AST 組內各時間點比較及組間同一時間點比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。 見圖3。 3 組患者的腎功能指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。 見圖4。

圖3 3 組患者肝功能指標比較(a.ALT；b.AST)

圖4 3 組患者腎功能指標比較(a.BUN；b.Cr)

3 討論

據報道，全球瘧疾患者主要分布在非洲(94.6%)、中東(2.4%)、東南亞(2.1%)地區[7]。 而中國維和部隊執行的4 個聯合國任務區中，有3 個位于非洲。 這些任務區均是瘧疾高發地區，蚊蟲帶瘧率高，且以惡性瘧疾為主[8-9]。 瘧疾兇險發作及病死率嚴重影響維和官兵身心健康[10]。 抗瘧藥是防治瘧疾的重要手段。 常用的治療藥物是青蒿素及其衍生物。 目前，馬里維和任務區常用的抗瘧藥有蒿甲醚、復方磷酸萘酚喹片、復方雙氫青蒿素片。 蒿甲醚即甲基還原青蒿素，是我國自主研發的高效速效抗瘧藥，作為傳統經典治療惡性瘧疾藥物，其療效已經得到充分認可[11]。 復方磷酸萘酚喹片是一種由磷酸萘酚喹、青蒿素組成的復方藥物，適用于惡性瘧、間日瘧的治療。 復方雙氫青蒿素片含雙氫青蒿素、哌喹、甲氧芐啶，用于治療維和任務區惡性瘧、間日瘧和三日瘧等各類瘧疾病[12-13]。

本研究發現，發熱是惡性瘧疾的典型臨床表現，所有患者均有發熱癥狀，使用3 種藥物治療后患者體溫均能降至正常，但3 種藥物對患者發熱持續時間的影響無統計學差異。從臨床癥狀持續時間看，復方雙氫青蒿素片組比篙甲醚治療組效果好，能明顯縮短患者的癥狀持續時間；而復方磷酸萘酚喹片組的臨床癥狀持續時間雖略低于篙甲醚組，但組間比較，差異無統計學意義(P >0.05)。 本研究結果還顯示，復方類抗瘧藥與單方類抗瘧藥比較，能明顯縮短惡性瘧疾患者的住院時間。 這提示，臨床單方和復方類抗瘧藥對惡性瘧疾治療均有效，盡管對發熱持續時間影響的差異不大，但復方雙氫青蒿素片能明顯縮短臨床癥狀持續時間和住院時間。

本研究肝功能指標分析顯示，3 種藥物中復方磷酸萘酚喹片使用1 ~2 d 時ALT、AST 指標最高，尤其是ALT 指標影響明顯；然而，藥物使用時間>5 d 時，ALT、AST 指標均明顯下降。 復方雙氫青蒿素片使用1 ~2 d 時對肝功能影響小，而隨著藥物使用時間的延長，對肝功能影響較大，ALT、AST水平呈明顯上升趨勢。 蒿甲醚對肝功能的影響波動最小，復方磷酸萘酚喹片在使用1 ~2 d 時對肝功能指標有一過性影響。 復方雙氫青蒿素片雖能明顯縮短臨床癥狀持續時間和住院時間，但隨著藥物使用時間的延長，該藥對肝功能影響較大，建議在單獨或聯合用藥時，盡量縮短復方雙氫青蒿素片使用時間，尤其是肝功能不好的患者應避免長期使用，以減輕對肝功能的影響。 如經過臨床綜合評估，患者需要使用藥物治療時間>3 d，可選擇篙甲醚和復方磷酸萘酚喹片，不良反應較小[14]。 本研究結果顯示，3 種抗瘧藥對惡性瘧疾患者腎功能的影響無統計學差異。

近年來，輸入性瘧疾已成為我國消除瘧疾的主要威脅[15]。 維和任務區多部署于瘧疾流行的非洲地區，維和醫療人員積累了部分不同藥物治療惡性瘧疾的臨床效果，為維和地區和國內惡性瘧疾用藥治療提供臨床數據支持。

綜上所述，復方雙氫青蒿素片能明顯縮短惡性瘧疾患者的臨床癥狀持續時間和住院時間，但隨著藥物使用時間的延長，該藥對肝功能影響較大，肝功能較差的患者應避免長期使用；需要持續藥物治療時間>3 d 時可選擇篙甲醚和復方磷酸萘酚喹片，不良反應小。 惡性瘧疾治療應根據患者臨床表現、身體各器官機能、藥物治療效果和不良反應等情況進行綜合評估，合理選擇單藥治療或者聯合藥物治療。