卡培他濱與替吉奧分別聯合奧沙利鉑治療進展期胃癌的臨床研究*

陳君亮 歐陽振幅 廖聲有 鐘健平 陳良成 陳和惟

（江西省安遠縣人民醫院腫瘤內科 安遠 342100）

胃癌為臨床中發生率很高的消化系統腫瘤，由于發病隱匿，且國內早期篩查與診斷仍然處于起步階段，故多數患者確診時已進入晚期，失去了根治性手術的機會，預后差，具有轉移性高、復發率高的特點[1]。目前，對進展期胃癌患者，臨床推薦多模式綜合治療，通過輔助化療，能夠降低腫瘤的部分期，提高腫瘤切除率，改善患者預后。而在化療治療中，氟尿嘧啶類藥物聯合鉑類藥物則為常用方案。卡培他濱、替吉奧均為氟尿嘧啶類藥物，生物利用度以及抗腫瘤活性較好[2～3]。奧沙利鉑則屬于第3 代化療藥物，與順鉑相比骨髓抑制作用更輕[4]。但目前臨床仍然缺乏對進展期胃癌患者規范性的化療方案，臨床工作開展仍然受到一定限制。基于此，本研究探討奧沙利鉑分別聯合卡培他濱、替吉奧治療進展期胃癌的效果以及安全性。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇安遠縣人民醫院2019 年8 月至2020 年12 月收治進展期胃癌者62 例。以隨機數字表法分為對照組和觀察組，各31 例。對照組男19例，女 12 例；年齡 34～79 歲，平均（58.64±9.61）歲；病理類型：腺癌29 例，黏液腺癌2 例；臨床分期：Ⅲ期 25 例，Ⅳ期 6 例。觀察組男 18 例，女 13 例；年齡32～80 歲，平均（58.21±9.94）歲；病理類型：腺癌 28例，黏液腺癌3 例；臨床分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期7 例。兩組基礎資料比較無顯著差異（P＞0.05）。本研究已申報安遠縣人民醫院醫學倫理委員會批準（編號：202008-03）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）滿足進展期胃癌診斷標準[5]，經影像學檢查存在至少1 個可測量的實體病灶；（2）預期生存時間大于4 個月；（3）肝腎、骨髓功能正常；（4）知情同意。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）化療禁忌證；（3）臟器功能損傷。

1.3 治療方法 對照組給予替吉奧聯合奧沙利鉑治療，替吉奧膠囊（國藥準字H20113281）口服，2 次/d，1 粒/次，第1～14 天用藥。注射用奧沙利鉑（國藥準字H20113457）以130 mg/m2配比5%葡萄糖注射液250 ml 靜滴，2 h 左右滴完，第1 天用藥。觀察組給予卡培他濱片（國藥準字H20073024）聯合奧沙利鉑治療，卡培他濱口服，2 次 /d，劑量 1 000 mg/m2，第1～14 天用藥。奧沙利鉑用法用量同對照組。兩組均以21 d 為一個周期，持續化療3 個周期。且兩組患者治療期間均需避免接觸冷空氣、低溫物等，不可進刺激性食物，維持規律、健康作息。所有患者從化療開始日起，均通過門診、住院復查隨訪，每2 個月1次，6 個月后每6 個月隨訪1 次，隨訪內容包括血清腫瘤標志物、血常規、生化檢查、影像學檢查等。另兩組均給予口服鹽酸格拉司瓊片（國藥準字H20094060）預防化療相關嘔吐，2 次 /d，1 mg/次。口服維生素 B6片（國藥準字 H61021438），2 次 /d，100 mg/次，預防手足綜合征。

1.4 觀察指標 （1）近期療效。療效評價標準：完全緩解，瘤體消失至少4 周；部分緩解，瘤體縮小50%以上；穩定，瘤體縮小但不足50%；進展，腫瘤轉移、出現新發病灶或瘤體體積增加20%。總有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。（2）遠期療效評價。所有患者獲得完整隨訪，失訪率為0%。指標設定為無進展生存期、總生存期以及生活質量。無進展生存期評價標準：患者首次用藥至腫瘤進展時間。總生存期：首次用藥至病死或末次隨訪時間。生活質量以卡氏評分（Karnofsky 法）評價，于治療前、治療3 個周期后評價。該評分總分100 分，分值越高生活質量越好。（3）不良反應。常見骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能異常、手足綜合征、脫發等。化療不良反應分度：0 度為無反應；1 度為輕度不良反應，無需進行治療；2 度為中度不良反應，需要進行治療；3 度為重度不良反應，可威脅生命，但可恢復；4度為嚴重反應，直接致死或促進死亡。（4）血清腫瘤標志物水平。于化療3 個周期前后，采集患者空腹靜脈血，3 000 r/min 下離心15 min 分離血清后，檢測甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）及糖類抗原19-9水平（CA19-9）進行對比。

1.5 統計學方法 用SPSS20.0 處理數據，計數資料以%表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 療程結束后，觀察組與對照組總有效率比較無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組遠期療效比較 兩組無進展生存期、總生存期、治療前后卡氏評分比較均無顯著差異（P＞0.05）。見表 2。

表2 兩組遠期療效比較（）

表2 兩組遠期療效比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

卡氏評分（分）治療前 治療后對照組觀察組組別 n 無進展生存期（月）總生存期（月）31 31 t P 4.12±1.06 4.26±1.13 0.503 0.617 11.82±3.15 12.04±3.27 0.270 0.788 51.45±8.10 52.89±7.52 0.725 0.471 62.33±7.50*63.15±8.06*0.415 0.680

2.3 兩組血清腫瘤標志物水平比較 治療前后兩組AFP、CEA 及 CA19-9 水平比較均無顯著差異（P＞0.05）。治療后兩組 AFP、CEA 及 CA19-9 水平較治療前均降低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清腫瘤標志物水平比較（）

表3 兩組血清腫瘤標志物水平比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

CA19-9（kU/L）治療前 治療后觀察組對照組組別 n AFP（μg/L）治療前 治療后CEA（μg/L）治療前 治療后31 31 tP 18.64±3.04 18.52±2.97 0.157 0.876 7.86±2.71*7.51±2.57*0.522 0.604 33.44±5.88 33.51±5.78 0.047 0.963 16.67±5.74*15.76±4.81*0.677 0.501 225.91±52.62 227.90±51.58 0.150 0.881 156.47±46.30*150.30±45.22*0.531 0.598

2.4 兩組不良反應比較 兩組不良反應發生率比較無顯著差異（P＞0.05）。且本研究不良反應均為1～2度不良反應，未做處理或對癥處理后改善。見表4。

表4 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

胃癌屬于最為常見的消化系統惡性腫瘤，對患者身心健康造成嚴重威脅，根據癌癥協會統計數據顯示，胃癌年發病率數值顯示為13.86/10 萬，5 年生存率數值低于20%，死亡率數值高，其中每年死亡率數值顯示為73.8 萬。現階段伴隨診療技術以及人們生活質量不斷提高，胃癌早期發現率與治療率在不斷提升，基于此，探索高效低毒性化療方案是研究人員以及腫瘤科醫師的重要研究方向。現階段晚期胃癌治療主要是手術，但治療效果存在局限性，這一現象與部分胃癌晚期患者腫瘤產生嚴重轉移有關系。對進展期胃癌患者，通過化療能夠有效降低腫瘤負荷，化療藥物治療效果會伴隨腫瘤細胞減少逐漸強化，藥物會在腫瘤細胞增殖周期中產生作用，抑制腫瘤細胞增殖，處于增殖期間的細胞可被大量殺死，縮小腫瘤體積[6]。

但目前胃癌的化療仍然無標準方案，替吉奧與卡培他濱作為氟尿嘧啶的衍生物，在胃癌患者治療中有較多應用，多與鉑類藥物聯合使用[7]。替吉奧膠囊屬于新型化氟尿嘧啶類型抗炎藥物，針對難以利用手術方式切除的轉移性以及局部晚期胃癌存在顯著治療效果。替吉奧膠囊一般使用在復發性頭頸部腫瘤以及進展期胃癌等疾病中，經過臨床實踐活動可知其逐漸成為現階段胃癌治療的主要藥物，依據相關文獻報道顯示，單一藥物有效率數值達到45%左右，可有效延長患者生存期。該藥物屬于復方制劑，以替加氟1：吉美嘧啶0.4：奧替拉西鉀1 的摩爾比組成，其中吉美嘧啶與奧替拉西鉀則能夠通過生化調節抑制酶的作用，促使替加氟在血漿、瘤體組織中產生5-氟尿嘧啶，有效濃度保持時間長，并可減少直接使用5-氟尿嘧啶對胃腸道產生的不良刺激[8～9]。鉑類藥物主要應用在惡性腫瘤治療中，奧沙利鉑屬于卡鉑、順鉑之后的第3 代鉑類抗腫瘤藥物，為草酸鉑衍生物，作用機制和順鉑基本類似，在進入人體15 min 后，可與DNA 進行牢靠結合，產生 DNA 鏈間、鏈內交鏈，進而阻止DNA 復制，致使癌細胞死亡，可提高消化道惡性腫瘤患者臨床治療效果，同時可聯合應用替吉奧膠囊，發揮互相協同作用，發揮更加強大的廣譜抗癌效果。

卡培他濱則為氟尿嘧啶氨甲酸酯，是新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯類抗腫瘤藥物，經過口服后由腸黏膜吸收進入肝臟，借助肝臟以及腫瘤組織內羧酸酯酶以及胞甘脫氨酶作用，受到胸腺嘧啶磷酸化酶催化作用，轉化為5'-脫氧-5-氟尿苷，繼而經過胞苷脫氨酸、胸腺嘧啶磷酸化酶作用，在腫瘤病灶中轉化成尿嘧啶，產生抗腫瘤作用[10～11]。而因胸腺嘧啶磷酸化酶在腫瘤病灶中的水平更高，所以可起到對腫瘤的選擇性作用，能夠減少對正常組織的損傷。根據相關報道稱，奧沙利鉑取代順鉑治療，作用于晚期或者是轉移性胃癌活性較高，治療效果好，毒性更加耐受，針對順鉑失敗的患者使用奧沙利鉑依然有效果。奧沙利鉑聯合卡培他濱治療消化道腫瘤，可提高治療效果，也體現出兩種藥物聯合使用突出的協同作用[12～13]。本研究兩組患者分別采用卡培他濱與替吉奧聯合奧沙利鉑治療后，近期治療總有效率、無進展生存期、總生存期、治療前后卡氏評分及其血清腫瘤標志物水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究結果說明，奧沙利鉑分別聯合卡培他濱、替吉奧治療進展期胃癌近遠期療效相當，均屬于有效的治療方案，能改善患者生存質量，值得在臨床廣泛應用。朱凌燕等[14]研究中，奧沙利鉑聯合卡培他濱或聯合替吉奧治療療效相當，與本研究結果一致，作證了本次研究結論。

化療毒副作用對患者身體狀態、耐受能力等均有一定影響。替吉奧膠囊中奧替拉西鉀成分可有效保護胃黏膜，降低用藥后產生的消化道反應癥狀。與傳統抗癌藥物比較，替吉奧膠囊可延長腫瘤組織以及血液血藥濃度，同時增加抗癌活性，減少藥物毒性，安全性有效提升。口服此種類型藥物后，其作用主要是在大腸、小腸，滿足腸黏膜保護需求，借助消化道內乳清酸磷酸核糖轉移酶抑制，可有效阻滯藥物磷酸化作用，降低不良反應發生率，減少胃腸道定[15]。相關研究人員認為替吉奧膠囊不良反應是胃腸道毒性，癥狀比較輕微，患者具有較好的耐受性。而卡培他濱用藥后，因腫瘤組織內胸苷酸磷酸化酶高表達作用，促使藥物濃度相比于正常組織更高，因此會存在相對靶向性腫瘤分布，具備高度選擇性。其會具備模擬持續性5-氟尿嘧啶靜脈滴注藥代動力學特性，會降低全身毒性作用，具備低毒性特點。本研究兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。該研究結果證實，奧沙利鉑分別聯合卡培他濱、替吉奧治療進展期胃癌安全性相當。且本研究發現患者不良反應均為Ⅰ、Ⅱ級不良反應，患者可耐受，也進一步證實了該次用藥方案的安全性。由此可認為，卡培他濱聯合奧沙利鉑以及替吉奧聯合奧沙利鉑治療進展期胃癌，效果十分顯著，不良反應發生率低，在臨床實踐工作中可作為進展期胃癌化療方案。謝博文等[16]研究中，奧沙利鉑聯合卡培他濱或替吉奧治療晚期胃癌化療相關不良事件發生率無顯著差異（P＜0.05），也證實了兩化療方案的安全性。

綜上所述，對進展期胃癌患者采用卡培他濱與替吉奧分別聯合奧沙利鉑治療近期療效與遠期療效相當，且治療方案安全性高，值得在臨床推廣應用。