多參數(shù)結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)融合技術(shù)診斷雙相障礙

楊若楠，郭 敏，于雪雪，羅世杰，李丹丹，王 彬，相 潔，牛 焱

(太原理工大學信息與計算機學院，山西 太原 030600)

雙相障礙(bipolar disorder， BD)影響1%～3%世界人口，臨床表現(xiàn)為躁狂發(fā)作時的情緒升高與抑郁發(fā)作時的焦慮反復(fù)循環(huán)出現(xiàn)，甚至可致認知障礙，包括注意力缺陷、執(zhí)行功能、短期記憶障礙及反應(yīng)抑制[1]。已知BD與腦網(wǎng)絡(luò)異常有關(guān)[2]，但對其具體發(fā)病機制尚不明確，且相關(guān)研究[3-4]多針對單一參數(shù)進行分析。利用多參數(shù)網(wǎng)絡(luò)能更深入探索大腦結(jié)構(gòu)及其生理病理機制[5-6]。node2vec算法是基于隨機游走的圖嵌入方法，將深度和廣度優(yōu)先搜索相結(jié)合，可最大限度保留節(jié)點的網(wǎng)絡(luò)鄰域信息[7-9]。本研究基于node2vec算法和連續(xù)詞袋(continous bag of words， CBOW)模型建立多參數(shù)融合網(wǎng)絡(luò)模型，觀察其診斷BD價值。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 于openfMRI公共數(shù)據(jù)庫(https://www.openfmri.org/)選取48例BD患者(BD組)和58名年齡、性別相匹配的健康對照(normal control， NC)(NC組)的MRI資料，均由Siemens SyngoMRB17 3.0T MR儀采集，掃描參數(shù)：T1W，TR 1.9 s，TE 2.26 ms，F(xiàn)OV 224 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1 mm，層間距0，共掃描176層；彌散張量成像(diffusion tensor imaging， DTI)采用回波平面成像序列，TR 9 000 ms，TE 93 ms，矩陣96×96，F(xiàn)A 90°，層厚2 mm，于63個方向施加彌散敏感梯度場強，b=1 000 s/mm2，1個方向未施加彌散敏感梯度場強。BD組男27例、女21例，年齡21～50歲、平均(35.0±8.9)歲，平均受教育年限(15.2±1.5)年；NC組男、女各29名，年齡21～50歲、平均(32.5±9.0)歲，平均受教育年限(14.6±2.0)年。

1.2 預(yù)處理 以基于FSL5.0和DiffusionToolkit的PANDA工具(http://www.Nitrc.org/pro jects /panda)對DTI數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，包括提取腦、校正頭動及渦流等；之后行重采樣，將圖像配準至蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)標準空間，行高斯平滑，高斯核半寬全高為4 mm×4 mm×4 mm，獲得基于體素的各向異性分數(shù)(fractional anisotropy， FA)、平均擴散系數(shù)(mean diffusivity， MD)、軸向擴散系數(shù)(axial diffusivity， AD)及徑向擴散系數(shù)(radial diffusivity， RD)圖像(圖1)。

1.3 構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)

1.3.1 單一參數(shù)網(wǎng)絡(luò) 利用自動化解剖標記模板將經(jīng)預(yù)處理后的圖像劃分為90個腦區(qū)[10]，分別構(gòu)建FA、MD、AD和RD 4種結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。對MD、AD和RD網(wǎng)絡(luò)進行取反、再取對數(shù)轉(zhuǎn)換[11]，分別記作lgiMD、lgiAD及l(fā)giRD；將4種網(wǎng)絡(luò)標準化至同一取值范圍內(nèi)，并劃分為左、右半球網(wǎng)絡(luò)，即每個參數(shù)網(wǎng)絡(luò)含2個45×45的網(wǎng)絡(luò)矩陣。為減少偽連接對結(jié)果的影響，僅保留2個腦區(qū)之間纖維數(shù)>3的連接[12]。見圖1。

1.3.2 融合網(wǎng)絡(luò) 以node2vec算法回溯并通過非均等概率偏置隨機游走方式對網(wǎng)絡(luò)上的節(jié)點進行采樣，根據(jù)公式(1)計算2個參數(shù)(p、q)指導(dǎo)的二階隨機游走概率：

(1)

式中，αpq(t,x)表示游走概率，dtx表示節(jié)點到節(jié)點的邊數(shù)；p表示廣度優(yōu)先搜索游走時從當前節(jié)點跳至原來節(jié)點的概率；q表示深度優(yōu)先搜索游走時離開當前節(jié)點跳至其他節(jié)點的概率。

以node2vec算法提取的序列作為CBOW訓(xùn)練模型的輸入項。CBOW模型結(jié)構(gòu)包括輸入層(Input layer)、投影層(Projection layer)和輸出層(Output layer)。輸入層以獨熱編碼方式表示輸入目標節(jié)點的C個上下文節(jié)點的初始化向量，乘以共享輸入權(quán)重矩陣，得到所有節(jié)點對應(yīng)的低維節(jié)點向量；在投影層中將上述相乘所得節(jié)點向量累加后求其平均值，即對C個上下文節(jié)點的低維向量求平均值，再乘以共享輸出矩陣(所有節(jié)點對應(yīng)的上下文向量)而得到輸出層，即一個softmax回歸分類器，可輸出降維的節(jié)點向量(圖2)。

node2vec+CBOW模型設(shè)置：對模型訓(xùn)練迭代500次，游走次數(shù)800次，每次隨機游走長度為200；設(shè)p為0.1，q為1.6；設(shè)嵌入向量維數(shù)N為10，滑動窗口設(shè)為3，則上下文節(jié)點數(shù)量為2C。將多參數(shù)節(jié)點嵌入向量拼接，計算2個節(jié)點之間的余弦相似性，進而重構(gòu)網(wǎng)絡(luò)；所獲數(shù)值越大，則2個向量的相似度越高，如公式(2)：

(2)

式中，S(i,j)表示第i個節(jié)點與第j個節(jié)點之間的相似度，Ai、Aj表示節(jié)點的嵌入向量，·表示向量的點積，|Ai|、|Aj|表示向量的范數(shù)。

為進一步評估大腦左、右半球的各自特性，消除大腦半球間的連接，將融合網(wǎng)絡(luò)分為左、右2個半球。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件。以頻數(shù)表示計數(shù)資料，以χ2檢驗比較2組性別差異；以±s表示計量資料，采用t檢驗比較2組年齡及受教育年限差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

采用GRETNA工具箱計算網(wǎng)絡(luò)屬性，全局特征包括局部效率(local efficiency， Eloc)和標準化聚類系數(shù)(γ)、標準化路徑長度(λ)、小世界(small world， SW)屬性、分類系數(shù)(assortativity coefficient， AC)、模塊性(modularity， M)及度(degree， D)，節(jié)點特征指節(jié)點度。以雙樣本T檢驗比較2組網(wǎng)絡(luò)屬性，選取P值<0.001的拓撲屬性作為分類特征(經(jīng)Bonferroni校正)，并以T值作為判斷特征貢獻度的依據(jù)。采用支持向量機(support vector machine， SVM)算法進行分類，行10折交叉驗證，重復(fù)100次實驗；繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線，以分類準確率均值作為最終評估結(jié)果(圖3)。

2 結(jié)果

2組受試者性別(χ2=0.399，P=0.527)、年齡(t=1.377，P=0.171)差異均無統(tǒng)計學意義；BD組受教育年限長于NC組(t=2.075，P=0.039)。

2.1 網(wǎng)絡(luò)特征選擇 相比NC組，除大腦左半球γ及AC外，BD組大腦網(wǎng)絡(luò)特征Eloc、γ、λ、SW和M均顯著增加，而AC顯著降低，見圖4A；以組間差異顯著的全局特征屬性作為分類特征，見圖4B。

融合網(wǎng)絡(luò)節(jié)點度分析中，BD組大腦左、右半球均較NC組存在顯著差異，且右半球異常腦區(qū)多于左半球，主要集中于額葉[右側(cè)中央前回(precentral gyrus， PreCG)、雙側(cè)額中回(middle frontal gyrus， MFG)、雙側(cè)額中回眶部(orbital part of middle frontal gyrus， ORBmid)、右側(cè)額下回眶部(orbital part of inferior frontal gyrus， ORBinf)、雙側(cè)眶內(nèi)額上回(medial orbital of superior frontal gyrus， ORBsupmed)、右側(cè)補充運動區(qū)(supplementary motor area， SMA)]、頂葉[右側(cè)頂下緣角回(inferior parietal lobule， but supramarginal and angular gyri， IPL)、雙側(cè)緣上回(supramarginal gyrus， SMG)、右側(cè)角回(angular gyrus， ANG)、雙側(cè)中央旁小葉(paracentral lobule， PCL)]，以及邊緣系統(tǒng)[左側(cè)中央溝蓋(Rolandic operculum， ROL)、左側(cè)島葉(insular lobe， INS)、雙側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶回(median cingulate and paracingulate gyrus， DCG)、雙側(cè)海馬(hippocampus， HIP)、雙側(cè)海馬旁回(parahippocampal gyrus， PHG)、雙側(cè)杏仁核(amygdala， AMYG)、右側(cè)尾狀核(caudate nucleus， CAU)、雙側(cè)殼核(putamen， PUT)、雙側(cè)蒼白球(pallidum， PAL)、雙側(cè)丘腦(thalamus， THA)、左側(cè)顳極(middle temporal pole， TPOmid)]及枕葉[左側(cè)舌回(lingual gyrus， LING)]，見圖5A；特征選擇貢獻度排序見圖5B。

2.2 分類性能 FA、lgiMD、lgiAD及l(fā)giRD單一參數(shù)網(wǎng)絡(luò)選取左、右半球合并特征診斷BD的準確率分別為93.55%、94.45%、93.54%及94.36%，均高于基于左半球特征的89.91%、90.02%、88.09%及88.18%和基于右半球特征的92.36%、93.64%、92.98%及93.45%。融合網(wǎng)絡(luò)中，選取左、右半球合并特征診斷BD的準確率最高，達99.10%，高于基于左半球特征的96.27%和基于右半球特征的98.18%。見圖6。

3 討論

DTI可通過量化水分子擴散特性而從多種角度檢測大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常。FA對多種潛在神經(jīng)病理學過程的敏感性較高，但非特異性不高；MD可反映水分子平均擴散水平；AD和RD變化與軸突和髓鞘損傷相關(guān)。基于此，本文提出一種多參數(shù)融合網(wǎng)絡(luò)模型，即融合FA、MD、AD和RD 4個參數(shù)特性的網(wǎng)絡(luò)模型，對BD大腦進行綜合性分析，進而輔助診斷BD；通過提取多參數(shù)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的嵌入特征并進行拼接，重構(gòu)余弦相似度半球網(wǎng)絡(luò)并進行統(tǒng)計分析，以組間差異顯著的圖論屬性作為分類特征，用于分類和預(yù)測BD。

既往研究[13]表明，BD患者腦網(wǎng)絡(luò)存在整體退化，可能與髓鞘和軸突損傷有關(guān)；BD患者髓鞘相關(guān)基因表達異常可能造成其情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)異常[14]。本研究網(wǎng)絡(luò)全局特征結(jié)果表明，BD患者大腦整合功能下降(λ增加)，分離功能增加(Eloc，γ增加)且SW屬性喪失，提示其半球網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)被破壞；且腦半球網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)異常的模塊分離(M增加)和網(wǎng)絡(luò)復(fù)原力(AC降低)，可能因其腦網(wǎng)絡(luò)處理模式更易受到干擾，致大腦信息交流傳遞出現(xiàn)異常[15]。

本研究網(wǎng)絡(luò)節(jié)點特征結(jié)果顯示，BD所致異常主要集中在額葉-皮層-紋狀體-丘腦回路這一關(guān)鍵區(qū)域，該區(qū)域回路中斷可能導(dǎo)致情緒信息處理異常和情緒調(diào)節(jié)不足[16]。一項fMRI研究[16]結(jié)果表明，BD患者大腦右半球功能紊亂，而右半球可能在情緒調(diào)節(jié)中占據(jù)主導(dǎo)地位。本研究同樣發(fā)現(xiàn)BD患者右半球異常腦區(qū)較多，可能與其大腦不對稱性喪失或反轉(zhuǎn)有關(guān)；這些異常腦區(qū)除與情緒功能障礙有關(guān)外，還與記憶、視覺、注意力、執(zhí)行等認知功能存在緊密聯(lián)系。

既往研究中，基于DTI數(shù)據(jù)以SVM模型區(qū)別NC和BD的準確率達78.12%[17]；以Keras建立序列深度學習模型預(yù)測BD的準確率可達92%[18]。本研究選取左、右半球合并特征，基于node2vec及CBOW的融合網(wǎng)絡(luò)模型的分類準確率高達99.10%，提示融合網(wǎng)絡(luò)模型可更好地提取節(jié)點間的隱含特征信息，極大地提升分類效果。

綜上，本研究建立的多參數(shù)融合網(wǎng)絡(luò)模型對于BD與NC的分類準確率高達99.10%，為臨床輔助診斷BD提供了新的視角。但本研究僅針對大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，未涉及功能網(wǎng)絡(luò)，有待進一步探索。