司來帕格在肺動脈高壓治療中的應用Δ

王志偉，韓宇，程江濤1，#（1.河南大學人民醫院/河南省人民醫院心內科，鄭州 450003；.阜外華中心血管病醫院心內科，鄭州 451464）

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是指在靜息狀態下，右心導管測得的肺動脈平均壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）[1-2]。《中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版）》指出，PH分為五大類，分別為動脈性PH（pulmonary arterial hypertension，PAH）、左心疾病所致PH、肺部疾病和（或）低氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）和（或）其他肺動脈阻塞性病變所致PH、未明和（或）多因素所致PH[2]。近年來，PH治療領域取得了許多進展，靶向藥物的應用及其他治療策略的不斷更新，延長了PH患者的生命，提高了PH患者的生活質量。其中，靶向藥物目前主要用于治療PAH[2]。有研究表明，PAH的靶向治療藥物主要通過一氧化氮、內皮素、前列環素3條經典途徑中的不同靶點發揮作用[3]。另有研究表明，在PAH初始治療的患者中，聯合一氧化氮和內皮素途徑治療的患者僅有34.8%能達到低危狀態[4]。國內常用的前列環素途徑藥物包括曲前列尼爾和司來帕格，其中司來帕格是一種口服的高選擇性前列環素（prostacyclin，IP）受體激動劑，其口服給藥方式大大提高了患者的依從性[5]。由于司來帕格進入國內時間較短，國內相關研究較少，本研究從司來帕格治療PAH的作用機制、藥動學/藥效學、臨床應用等方面對其應用進展進行了綜述，旨在為其臨床合理使用提供參考。

1 司來帕格治療PAH的作用機制

前列環素屬于前列腺素家族，屬于內源性血管舒張因子，通過作用于細胞表面的IP、前列腺素E1-4（prostaglandin E1-4，EP1-4）受體發揮舒張血管、免疫調節、抗血管炎癥、抑制血小板聚集等一系列生理作用[6-7]。司來帕格是一種非前列腺素類IP受體激動劑，通過激活肺血管平滑肌細胞表面的IP受體（G蛋白偶聯受體），進而激活下游通路的腺苷酸環化酶，升高細胞內環磷酸腺苷水平，激活蛋白激酶A，活化鈣依賴性鉀離子通道，使得細胞超極化，阻滯L型Ca2+通道，從而抑制肺動脈平滑肌細胞收縮、增殖，達到降低mPAP和肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）的目的[7-9]。

2 藥動學/藥效學

已有研究表明，司來帕格在肝臟線粒體中可分解產生活性產物ACT-333679[10-11]。司來帕格通過細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C8和CYP3A4酶代謝，達峰時間（tmax）約為2.5 h，半衰期（t1/2）約為1.4 h；ACT-333679通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UDP-glucuronosyl transferase，UGT）1A3和UGT2B7酶代謝，tmax約為4 h，達到穩態濃度需要3 d，t1/2約為8.7 h；二者幾乎完全在肝臟代謝，其生物利用度均約為50%[12]。放射性配體結合試驗顯示，ACT-333679的IP受體親和力是司來帕格的37倍[13]，是其他EP1-4前列腺素受體的130倍[10，14-15]。可見司來帕格和ACT-333679比前列環素類似物伊洛前列素、曲前列尼爾有更高的IP受體選擇性。

3 臨床應用

2015歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）指南推薦，司來帕格可用于治療世界衛生組織（WHO）心功能Ⅱ～Ⅲ級成人PAH患者，在內皮素受體拮抗劑（安立生坦、馬苷騰坦）和（或）磷酸二酯酶抑制劑（西地那非、他達拉非）基礎上加用司來帕格可延緩疾病進展（Ⅰ類推薦B類證據）[1]。此外，還有研究表明，司來帕格可用于治療兒童PAH和CTEPH。

3.1 成人PAH

Simonneau等[16]開展的隨機、對照、雙盲、Ⅱ期臨床研究共納入了43名PAH患者，結果顯示，口服司來帕格17周后，患者的PVR較基線降低了30.3%，6 min步行距離（6 minute walking distance，6MWD）、右心房壓力、心臟指數等次要終點指標均較基線有所改善。TRITON研究評估了PAH患者初始治療使用三聯方案（司來帕格、馬昔騰坦和他達拉非）與雙聯方案（馬昔騰坦和他達拉非）的療效，結果顯示，三聯方案與雙聯方案的患者主要終點指標（PVR）和次要終點指標[6MWD、WHO心功能分級、N端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）]均較基線有明顯改善，但三聯方案與雙聯方案之間比較差異無統計學意義[17-18]。另一項回顧性研究結果顯示，馬昔騰坦、利奧西呱聯合司來帕格可有效降低PAH患者的PVR、mPAP等血流動力學指標，該三聯治療策略對于中高危PAH患者具有重要意義[19]。但該研究樣本量少，未來仍需大樣本研究驗證此結果。

GRIPHON研究是司來帕格目前最大的Ⅲ期、雙盲、隨機對照研究，該研究將納入的1 156例PAH患者隨機分配至司來帕格組（n＝574）和安慰劑組（n＝582），主要研究終點為發生首次惡化/死亡事件（包括疾病進展、因PAH惡化住院、因PAH惡化而啟動胃腸外前列環素類藥物治療或長期氧療、因PAH惡化需要肺移植或房間隔造口術、全因死亡）的風險[20]。結果顯示，無論患者在基線時是否接受靶向藥物治療，司來帕格均可降低惡化/死亡事件風險[風險比＝0.6，99%置信區間（0.46，0.78），P＜0.001]；6MWD、NT-pro BNP、WHO心功能分級、PAH相關住院風險等次要終點均明顯改善。一項關于GRIPHON研究的事后分析顯示，患者在確診PAH 6個月內開始使用司來帕格相比6個月后開始使用司來帕格，惡化/死亡事件風險可再降25%，提示早期使用司來帕格有更大的臨床獲益[21]。此外，Mclaughlin等[22]、Coghlan等[23]也得出了相似結論。一項前瞻性、真實世界研究結果顯示，司來帕格治療PAH患者18個月后，有75.1%的患者維持或降低了PAH危險分層[24]。TRACE研究是一項多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅳ期臨床研究，該研究結果顯示，與安慰劑組比較，司來帕格組患者主要終點（24周后日常體力活動較基線的變化）差異無統計學意義[25-26]。但該研究并未對患者的日常體力活動水平進行要求，這可能會影響該結果的可靠性。

3.2 兒童PAH

劉麗輝等[27]開展的一項司來帕格治療兒童PAH的研究共納入82名兒童，按1∶1的比例將納入患兒分為司來帕格組與參照組，結果顯示，司來帕格可有效降低患兒的mPAP，縮短機械通氣時間和住院時間。一項前瞻性、多中心研究評估了司來帕格在15例兒童PAH患者中的安全性和有效性，8個月的中位隨訪時間后，約有50%的患兒血流動力學指標和心功能指標得以改善，27%的患兒疾病進展得以延緩[28]。Bravo-Valenzuela等[29]報道了1例15歲WHO心功能Ⅳ級高危PAH患兒，在雙聯方案（馬昔騰坦和西地那非）治療后病情仍惡化的情況下，加用司來帕格3個月后，該患兒的心功能、6MWD和心臟超聲指標均明顯改善。其他病例報道也顯示了類似的結果[30]。一項針對特發性PAH和先天性心臟病相關的PAH兒童的單中心研究結果顯示，對于接受曲前列尼爾治療的兒童PAH患者，起始使用司來帕格200 μg，bid，每周增加200 μg，直至達到個人最大耐受劑量（1 600 μg）后，其癥狀、右心室壓力（心臟超聲）、6MWD均未見明顯惡化，同時避免了繼續應用曲前列尼爾可能導致的導管相關感染及血栓形成風險[31]。

3.3 CTEPH

Barnikel等[32]開展了一項為期約2年的臨床研究，結果發現有3名CTEPH患者在服用司來帕格后，PVR、NT-pro BNP等各項指標均有所改善。一項回顧性分析研究表明，中危CTEPH患者盡早開始包括司來帕格在內的三聯藥物治療，不僅有助于改善心功能、運動耐量和血流動力學等指標，還可提高患者的生活質量[33]。日本一項司來帕格治療CTEPH患者的Ⅱ期臨床試驗表明，司來帕格可以改善患者的PVR、mPAP等血流動力學指標，但與安慰劑組比較差異無統計學意義[34]。Ogo等[35]開展的司來帕格治療CTEPH的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗表明，治療20周后，患者主要終點指標PVR顯著降低，次要終點指標心臟指數和博格評分較前均有明顯改善。

4 安全性

在GRIPHON研究中，司來帕格相關的常見不良反應包括頭痛、腹瀉、惡心，其他不良反應包括下頜痛、嘔吐、肢體疼痛、肌肉痛、面部潮紅、貧血和甲狀腺功能亢進等（發生率[20]見圖1）；此外，還有報道司來帕格可導致紅斑痤瘡[36]。這些不良反應多發生在劑量調整階段，維持階段的不良反應發生率顯著降低[20]。因此，在使用司來帕格時，患者一旦出現上述不良反應，應逐漸減少司來帕格用量并采取對癥處理措施，而不是立即中斷治療。

圖1 GRIPHON研究中司來帕格與安慰劑的不良反應發生率比較

5 特殊人群用藥

司來帕格以肝臟代謝為主，少量經腎臟代謝。對于輕度肝腎功能不全和中度腎功能不全患者，不需要調整司來帕格劑量；對于中度肝功能不全患者，司來帕格用藥頻次應由每日2次改為每日1次；而對于重度肝腎功能不全患者，不推薦使用該藥物[37]。Ichikawa等[38]研究發現，在哺乳期大鼠的乳汁中可以檢測到司來帕格及其代謝產物，因此不建議孕婦與哺乳期女性使用司來帕格。Krause等[39]研究發現，對于服用抗血小板和（或）抗凝藥物的患者，同時服用司來帕格不會增加出血事件的發生風險。

6 結語

司來帕格是一種口服的高選擇性IP受體激動劑，通過抑制肺動脈平滑肌細胞收縮、增殖來降低mPAP和PVR；該藥物采用口服方式給藥，避免了吸入、皮下注射、靜脈給藥的相關不良反應，提高了患者的依從性。目前，司來帕格被推薦用于治療WHO心功能Ⅱ～Ⅲ級PAH患者，具有長期療效和安全性，現有研究證明其單獨使用或與內皮素受體拮抗劑和（或）磷酸二酯酶抑制劑聯合使用治療WHO心功能Ⅱ～Ⅲ級成人PAH患者，均可降低惡化/死亡事件風險、延緩疾病進展、改善患者PAH危險分層。而司來帕格在兒童PAH、CTEPH等患者中的應用仍需進一步探索。