加味豨桐湯配方顆粒治療膝骨關節炎性滑膜炎濕熱阻絡證的臨床觀察

林嘉偉，唐本夫

(湖南中醫藥大學第二附屬醫院，湖南 長沙 410005)

膝骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種影響膝關節所有組織的退行性關節疾病。滑膜炎是指滑膜受到刺激產生炎癥，造成分泌液失調形成積液的一種關節病變，常發生于膝骨關節炎早期，臨床表現有關節疼痛、腫脹，局部溫度增高和關節活動受限[1]。目前臨床上治療膝骨關節炎性滑膜炎的方法較多，但這些療法因各類因素影響，一些患者依舊不能得到有效治愈。本病屬中醫學的“痹癥”范疇，多因素體虧虛、風寒濕邪侵犯肌體，阻滯經絡，或勞損、跌打損傷所致。豨桐丸原方來源于清代毛世洪所著《濟世養生集》，由豨薟草和臭梧桐葉兩味藥組成，具有補腎健骨、祛風除濕、舒經活絡的功效。本研究通過與口服滑膜炎顆粒做對照，觀察加味豨桐湯配方顆粒治療膝骨關節炎型滑膜炎濕熱阻絡證的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 招募病例來源于2020年12月-2021年12月在湖南中醫藥大學第二附屬醫院骨傷科門診就診的單側膝骨關節炎性滑膜炎(濕熱阻絡證)的患者，共80例，年齡50～75歲，病程6～24個月，所有患者詳細記錄病史、中醫資料、查體資料和影像資料等。采用隨機數字表法分組，治療組40例和對照組40例。本研究已獲得湖南中醫藥大學第二附屬醫院倫理委員會審批。

1.1.1 病例入組完成情況 研究過程中，治療組有1例受試者服藥后出現輕度胃部不適退出本研究；對照組2例患者分別出現輕度惡心、腹瀉等胃腸道反應退出研究。見表1。

表1 病例完成情況

1.1.2 2組性別、年齡分布情況 對患者的性別分布進行χ2檢驗，P>0.05，差異無統計學意義。患者的年齡分布先采用正態性和方差齊性檢驗，正態性檢驗中治療組呈現出顯著性(P<0.05)，意味著治療組不具有正態性特質；使用方差齊性檢驗，不同組別樣本對于年齡全部均呈現出顯著性(P<0.05)。因而可以使用非參數檢驗進行差異性研究，使用Mann-Whitney檢驗統計量進行分析z=-0.692，P>0.05，具有可比性。見表2。

表2 2組性別、年齡比較

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參照《骨關節炎診療指南(2018年版)》[2]中KOA的臨床診斷標準和OA的影像學檢查標準，以及《成人膝關節滑膜炎診斷與臨床療效評價專家共識》[1]中膝關節滑膜炎的診斷標準擬定。中醫證候診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年)[3]濕熱證相關主次癥擬定。

1.3 納入標準 (1)同時符合KOA和膝關節滑膜炎診斷標準。(2)中醫辨證屬于濕熱阻絡證。(3)為單側發病。(4)年齡50～75歲。(5)無嚴重原發疾病，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)不符合上述納入標準者。(2)對本研究中藥物過敏者。(3)其他原因(如類風濕、痛風等)導致的膝關節滑膜病變患者。(4)合并其他系統原發性疾病及精神病患者。(5)中途出現嚴重不良反應或病情危重受試者。(6)未完成計劃療程前，中途自行退出者。

1.5 治療方法 治療組口服加味豨桐湯配方顆粒(具體藥物組成如下：豨薟草15 g，臭梧桐葉10 g，薏苡仁10 g，白術10 g，川牛膝12 g，土茯苓18 g，木瓜10 g)，早晚予以適量開水沖化溫服；對照組口服滑膜炎顆粒(由“神威藥業有限公司”生產，國藥準字號為Z13020929，規格：12 g/袋，1日3次，每次1袋，于3餐前開水沖服，2組均以7日為1個療程，連續服用2個療程。

1.6 觀察指標 (1)疼痛：采用視覺模擬評分法(簡稱VAS評分)[4]。(2)膝關節功能：參考美國特種外科醫院(Hospital for Special Surgery，HSS)評分對膝關節功能進行評分[5]。(3)膝關節壓痛及腫脹度：參考成人膝關節滑膜炎診斷與臨床療效評價專家共識標準分為4級，以關節邊緣或觸及韌帶時重壓，詢問病人此時有無壓痛，0級均為無壓痛/無腫脹，壓痛后續2～3級對應輕、中、重度壓痛，腫脹度后續2～3級對應目測法評定膝關節腫脹度的輕、中、重度腫脹[1]。(4)其它安全性觀察指標及可能出現的不良反應，詳細記錄以判斷藥物的安全性。

1.7 療效標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年)[3]擬定，分為臨床控制、顯效、有效和無效。

1.8 統計學方法 所得數據用SPSS28.0軟件完成分析。計量資料均以平均值±標準差形式描述，檢查正態性和方差齊性，若滿足，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；若不滿足，組內比較采用Wilcoxon 檢驗，組間比較則采用Mann-Whiney U檢驗。計數資料與等級資料記錄頻數，計數資料(性別等)采用卡方檢驗，等級資料(膝關節壓痛等)采用秩和檢驗。

2 結果

2.1 2組治療前后VAS評分比較 2組VAS評分治療前比較異差無統計學意義(P>0.05)，治療后組內比較(P<0.05)，組間比較(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后VAS評分比較

2.2 2組治療前后HSS膝關節評分情況比較 2組治療前HSS膝關節評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后HSS膝關節評分均高于治療前(P<0.05)，組間比較(P<0.05)。見表4。

表4 2組HSS膝關節評分評分比較

2.3 2組治療前后膝關節壓痛比較 見表5。

表5 2組治療前后膝關節壓痛比較(例)

2.4 2組膝關節腫脹度變化比較 見表6。

表6 2組治療前后膝關節腫脹度變化比較(例)

2.5 2組臨床療效比較 見表7。

表7 2組臨床療效比較

2.6 2組不良反應比較 2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表8。

表8 2組不良反應比較

3 討論

膝骨關節炎性滑膜炎與多種因素密切相關，包括遺傳因素、免疫功能、環境因素等，這些因素綜合作用下致使膝關節發生炎性反應，引起滑膜水腫，滲出產生關節積液[6]。2005年就有研究指出膝關節炎早期滑膜炎病變不僅始終伴隨OA存在，而且軟骨細胞RAGE信號在OA中明顯發揮作用，其嚴重程度與OA癥狀呈明顯相關性[7]。滑膜細胞分泌物成分復雜，膝關節滑膜炎的腫脹形成機制與其中很多物質密切相關，這些分泌物就存在于滑膜積液中[8-9]。因此臨床工作者對如何消除膝骨關節炎患者的滑膜積液非常重視。目前西醫在治療該病時采用的是口服藥物、抽取關節積液等方式，可以有效防范炎性反應、潤滑關節，促進軟骨生長，最終完成對其的修復；口服激素、非甾體藥物、氨基葡萄糖對其均有較好的療效。侵入性治療包含局部封閉治療、關節鏡手術等方式，均有利于修復關節軟骨，可視病情需要用于不同程度的膝關節滑膜炎。以上治療方式均有各自的風險，故近年來運用中醫療法和中西醫結合治療膝骨關節炎性滑膜炎的研究越來越多。《素問·痹論》即曰：“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹也。”，痹證主要是風寒濕邪侵犯人體，正氣虧虛而致病，所以眾多研究中對于寒濕痹癥的研究較多，但也有對“熱痹”、“濕熱痹”的治療研究[10]。陳百成等[11]研究表明，中成藥滑膜炎顆粒能顯著改善急、慢性膝關節滑膜炎的關節腫脹和疼痛情況，并恢復關節功能，緩解中醫證候，安全性較好。故本研究選擇滑膜炎顆粒作為對照藥物，以評價加味豨桐湯配方顆粒的治療效果。

中醫認為痹證與五臟機能失調密切相關，是內因和外因相互作用的結果，痹證經久不愈，人體陽熱內蓄，痰濕從陽化熱；或久居暑熱潮濕之所，風濕熱邪注于肌膚腠理經絡間，停滯于關節筋骨，使氣血運行不暢，從而形成風濕熱痹[12]。豨桐丸出自清代毛世洪的《濟世養生集》，原方由豨薟草和臭梧桐葉兩味藥組成，藥簡力專，具有清熱燥濕、疏風止痛的功效，適用于風濕熱痹[12]。豨桐丸現代主要用于風濕性關節炎及慢性腰腿痛的治療。謝運華等[14]經過研究得出結論：采用豨桐丸治療膝骨關節炎能有效緩解癥狀、改善患膝功能。賈萍等[15]通過研究發現豨桐丸可抑制炎性介質的表達，從而抑制尿酸鈉晶體誘導的大鼠痛風性關節炎的發展。加味豨桐湯是我院名老中醫孫達武教授臨床治療膝骨關節炎性滑膜炎(濕熱阻絡證)的一個經驗方，經長期臨床應用療效良好。在豨桐丸原方中添加土茯苓、川牛膝、薏苡仁、白術、木瓜5味藥物，共同組成加味豨桐湯。土茯苓性味甘平淡，在本方中起除濕、通利關節的作用。《本草綱目》記載：“……治拘攣骨痛；惡瘡癰腫。解汞粉、銀朱毒。”現代藥理學研究表明土茯苓含有的多種化學成分具有抗菌、利尿、鎮痛等作用，對關節炎有顯著療效[16-17]。川牛膝性平味甘微苦，歸肝、腎二經，本方中作用為逐瘀通經、通利關節，同時牛膝常作為引經藥使用，使藥效直達病位。現代藥理研究也表明，牛膝具備抗炎、鎮痛、降血壓、抗腫瘤、抗衰老等藥理作用[18]。薏苡仁性涼，味甘、淡，在本方中主要用到其滲濕除痹之功，與白術土茯苓也一并起健脾除濕之效。白術性溫，味甘、苦，歸脾經、胃經，本方中主要起健脾燥濕、補氣養血的功效。現代藥理學研究表明白術對機體的多個方面都有作用，具有抗炎鎮痛、調整水液代謝、抑菌、免疫調節等多種藥理作用[19]。唐迎雪等[20]探討了白術在治痹方面的特點和主要作用機理，評價了白術在治痹方面的療效。木瓜性溫，味酸，歸肝、脾二經，在本方中起化濕、平肝、舒筋的作用。戴敏等[21]研究表明木瓜苷通過減輕大鼠AA等系列作用，最終可減輕大鼠佐劑性關節炎。本方中豨薟草、臭梧桐葉、牛膝、木瓜均可補益肝腎、強筋健骨，配伍土茯苓、白術、薏苡仁清熱利濕、緩急止痛，諸藥合用以達到標本同治之功，體現了中醫“標本兼治”的理念。

本研究結果顯示：對膝骨關節炎性滑膜炎(濕熱阻絡證)患者使用加味豨桐湯配方顆粒治療兩周后，2組患者VAS評分較治療前均有改善(P<0.05)，且治療后組間差異無統計學意義(P>0.05)，說明加味豨桐湯配方顆粒和滑膜炎顆粒均可有效緩解膝骨關節炎性滑膜炎患者的疼痛；2組病人在治療前后HSS積分變化組內對比均為P<0.05，說明兩個方案對HSS膝關節總評分提高都有明顯的效果；而治療后2組間評分對比P<0.05說明治療組的評分效果更佳；2組在膝關節壓痛及腫脹度等級變化方面，治療前后組內對比均為P<0.05，說明兩個方案都對于膝關節壓痛及腫脹度改善有明顯的作用；在2組控顯例數及有效率方面，均為加味豨桐湯配方顆粒組(治療組)更優；2組之間不良反應發生率無明顯差異(P>0.05)。綜上所述，加味豨桐湯配方顆粒在膝骨關節炎性滑膜炎的治療過程中，不僅具有和滑膜炎顆粒一樣的止痛效果，二者都可以改善患者的膝關節壓痛和腫脹癥狀，而且相比后者，加味豨桐湯配方顆粒對關節功能的改善效果更好，兩者安全性方面無明顯差異。

但本次研究局限于病例數較少、覆蓋面不全、治療觀察時間較短，有待進一步擴充樣本，延長觀察時間進行驗證。且因為膝骨關節的放射學改變在短期內往往不太明顯，故此次課題也未對治療后的情況進行放射學評估。希望此后在中醫辨證論治的基礎上，可以進一步對膝骨關節炎性滑膜炎濕熱阻絡證進行研究，為臨床工作提供新的思路。