支氣管動脈灌注化療聯合免疫治療對肺癌伴惡性胸水的 療效研究

劉金龍

（響水縣人民醫院腫瘤科，江蘇鹽城 224600）

惡性胸水是晚期肺癌患者的常見并發癥，患者臨床表現以呼吸困難、胸痛咳嗽等癥狀為主，對患者生存質量造成嚴重影響的同時亦會縮短其生存周期[1]。胸腔內灌注化療藥物是以往臨床針對肺癌伴惡性胸水患者的常用手段，能有效緩解患者臨床癥狀、遏制病情發展、降低腫瘤標記物水平[2]。近年有研究顯示，在惡性胸水患者治療中可選擇支氣管動脈灌注化療與胸腔灌注化療的聯合治療模式，可提高患者對藥物治療的敏感程度、延長患者中位生存期[3]。信迪利單抗屬于程序性細胞死亡受體-1（PD-1）的靶向單克隆抗體藥物，可用于多種實體腫瘤疾病的治療中，對阻斷腫瘤免疫耐受通路、激活淋巴細胞抗腫瘤活性、提高腫瘤治療效果等均有積極作用，且對惡性腫瘤并發肺部感染亦有良好療效[4-5]。本研究探討支氣管動脈灌注聯合信迪利單抗免疫治療對肺癌伴惡性胸水患者的作用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月至2022年1月響水縣人民醫院收治的100例肺癌伴惡性胸水患者為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各50例。觀察組患者中男性32例，女性18例；年齡45～75歲，平均年齡（62.93±8.25）歲；肺癌類型：腺癌12例，鱗癌32例，腺鱗癌6例；癌癥TNM分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期38例。對照組患者中男性35例，女性15例；年齡45～75歲，平均年齡（63.26±7.79）歲；肺癌類型：腺癌10例，鱗癌35例，腺鱗癌5例；癌癥TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期35例。兩組患者性別、年齡、疾病類型等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經響水縣人民醫院醫學倫理委員會批準，患者均對研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①患者病理組織檢查證實為肺癌，符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018版）》[6]中肺癌的診斷標準，經影像學檢查（CT、B超）確診為惡性胸水；②患者卡氏評分≥50分，預計生存期限≥3個月；③患者對本研究所用化療藥物及免疫藥物無過敏反應。排除標準：①治療前30 d內患者有胸腔內藥物注射治療史、化療史及其他相關治療史；②患者伴肝功能障礙、腎功能障礙、凝血功能障礙或其他腫瘤疾病。

1.2 治療方法對照組患者采用胸腔內卡鉑（齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H20020181，規格：10 mL：50 mg/支）化療。使用胸腔穿刺置管引流術將患者胸腔內胸水逐步抽凈后，經胸腔引流管為患者輸注200 mg/m2卡鉑+50 mL生理鹽水。注射結束后叮囑患者變化體位以確保藥物與胸膜充分接觸。觀察組患者在對照組基礎上加用支氣管動脈灌注化療聯合信迪利單抗（信達生物制藥蘇州有限公司，國藥準字S20180016，規格：10 mL：100 mg/支）免疫治療。支氣管動脈灌注化療使用Seldinger’s法穿刺，成功后沿導絲將5 F Cobra導管深入至對應的支氣管動脈內，使用微導絲導管至肺部病灶并行400 mg/m2卡鉑灌注；免疫治療在支氣管動脈灌注化療1周后開始，采用200 mg信迪利單抗行靜脈滴注，1次/3周。21 d為1個療程，兩組患者均治療3個療程。

1.3 觀察指標①比較兩組患者肺癌治療效果。于療程結束后評估兩組患者肺癌治療效果。完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現，腫瘤標記物檢測結果正常，持續時間≥4周；部分緩解（PR）：靶病灶最大直徑總和減少幅度≥30%，持續時間≥4周；疾病穩定（SD）：靶病灶最大直徑總和減少幅度＜30%，增長幅度＜20%；疾病進展（PD）：靶病灶最大直徑總和增長幅度≥20%，或出現新病灶[7]。總客觀反應率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②比較兩組患者惡性胸水治療效果。于療程結束后評估兩組惡性胸水治療效果，使用影像學檢查（胸部CT掃描）結果作為評估依據，顯效：患者惡性胸水完全消失且持續時間≥4周；有效：患者惡性胸水減少幅度≥50%且持續時間≥4周；無效：患者惡性胸水相較治療前進行性增加或減少幅度＜50%[8]。治療有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。③比較兩組患者免疫功能指標。于治療前后采用流式細胞儀（上海沫錦醫療器械有限公司，國械注進20172402482，型號：FACSVia）檢測兩組患者CD4＋T淋巴細胞及CD8＋T淋巴細胞百分比，計算CD4＋/CD8＋比值。④比較兩組患者胸水因子指標。于治療前、后使用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者惡性胸水指標，包括白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-10（IL-10）、γ干擾素。⑤比較兩組患者不良反應發生率。包括骨髓抑制、腎功能異常、血小板減少、胃腸道不適。

1.4 統計學分析采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較行配對樣本t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者肺癌治療效果比較觀察組患者肺癌療效中客觀反應率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者肺癌治療效果比較 [例(%)]

2.2 兩組患者惡性胸水治療效果比較觀察組患者惡性胸水治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者惡性胸水治療效果比較 [例(%)]

2.3 兩組患者免疫功能指標比較治療后觀察組患者CD4＋T淋巴細胞百分比、CD4＋/CD8＋比值高于治療前，CD8＋T淋巴細胞百分比低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者CD4＋T淋巴細胞百分比、CD4＋/CD8＋比值高于對照組，CD8＋T淋巴細胞百分比低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標比較（±s）

表3 兩組患者免疫功能指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數 CD4＋T淋巴細胞(%) CD8＋T淋巴細胞(%) CD4＋/CD8＋治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 33.51±1.64 36.33±1.96* 25.56±1.08 22.16±1.85* 1.28±0.15 1.56±0.22*對照組 50 33.18±1.51 33.86±4.29 25.27±1.22 26.03±1.96 1.25±0.24 1.13±0.19 t值 1.047 3.703 1.259 10.153 0.750 10.460 P值 0.149 0.037 0.106 0.017 0.228 0.026

2.4 兩組患者胸水因子指標比較治療后兩組患者的IL-2、γ干擾素水平均高于治療前，IL-10水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者IL-2、γ干擾素水平均高于對照組，IL-10水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者胸水因子指標比較（ng/L，±s）

表4 兩組患者胸水因子指標比較（ng/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。IL-2：白細胞介素-2；IL-10：白細胞介素-10。

組別 例數 IL-2 IL-10 γ干擾素治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 38.92±16.65 112.36±32.75* 70.26±15.28 25.53±5.27* 45.66±7.91 155.93±32.96*對照組 50 38.15±16.93 96.98±20.51* 70.55±16.44 32.02±9.53* 45.89±8.24 98.86±24.74*t值 0.229 2.814 0.091 4.214 0.142 9.792 P值 0.410 0.003 0.464 0.029 0.444 0.011

2.5 兩組患者不良反應發生率比較兩組患者治療期間骨髓抑制、胃腸道不適等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應發生率比較 [例(%)]

3 討論

惡性胸水作為肺癌發展過程中的一項常見并發癥，60%左右的晚期肺癌患者可出現惡性胸水，對患者病情發展造成嚴重不良影響[9]。胸腔灌注化療藥物是當前臨床針對肺癌伴惡性胸水的常用治療方案。在該項治療中，化療藥物灌注至胸腔后可充分發揮其腫瘤細胞殺滅功能，緩解患者胸腔漿膜硬化癥狀，促使患者肺組織擴張以迅速消除胸腔內組織粘連。但需要注意的是，一方面胸腔灌注化療藥物對肺癌伴惡性胸水患者的治療效果受到化療藥物本身功效的影響，需不斷尋找不同類型的藥物以提升其對肺癌及惡性胸水的治療效果；另一方面肺癌患者惡性胸水癥狀的嚴重程度與其腫瘤嚴重程度存在密切關系[10]。在患者惡性胸水的治療過程中必須以保證患者腫瘤療效為基礎，才能有效提升患者惡性胸水的治療效果。

支氣管動脈灌注化療是當前臨床針對肺癌患者的一項常用治療手段，能通過支氣管動脈將化療藥物靶向輸注至患者腫瘤病灶局部，以保證化療藥物局部濃度達標的同時提升化療藥物的腫瘤殺傷效果。且支氣管動脈灌注化療在藥物靶向作用明確的背景下，還能有效降低化療藥物劑量以減輕毒副作用[11]。但支氣管動脈灌注化療會導致患者免疫功能損傷，對患者抗腫瘤免疫應答造成不利影響[12]。因此在支氣管動脈灌注化療過程中需聯合免疫調節劑以改善患者體內免疫應答。

本研究選擇信迪利單抗來完成對肺癌患者免疫應答的調節。信迪利單抗屬于人體免疫檢查點抑制劑藥物，而人體免疫檢查點包括刺激性檢查點及抑制性檢查點兩種類型，其中刺激性檢查點可促進機體免疫反應，抑制性檢查點可防止人體過激性免疫反應，免疫檢查點抑制劑能阻斷抑制性檢查點與相關配體的相互作用，調節肌體免疫細胞活性以提升抗腫瘤效果[13]。本研究結果顯示，觀察組患者客觀反應率高于對照組，惡性胸水治療有效率高于對照組。說明支氣管動脈灌注化療聯合信迪利單抗免疫治療肺癌伴惡性胸水患者有良好效果，對提升患者腫瘤療效及惡性胸水療效均有顯著作用。相關研究亦證實，信迪利單抗免疫治療聯合化療對改善肺腺癌患者腫瘤標記物水平、提升患者胸腔積液近期治療效果均有積極作用，具有不良反應發生率低的優勢[14]。 T淋巴細胞作為介導人體內抗腫瘤免疫應答的主要細胞群，對機體免疫功能具有重要作用。本研究結果顯示，觀察組患者治療后CD4＋T淋巴細胞百分比及CD4＋/CD8＋比值高于對照組，CD8＋T淋巴細胞百分比低于對照組。這說明支氣管動脈灌注化療聯合信迪利單抗免疫治療肺癌伴惡性胸水患者可有效改善免疫功能，避免腫瘤細胞免疫逃逸，與其他研究結果相近[15]；本研究顯示，觀察組患者治療后IL-2、γ干擾素水平均高于對照組，IL-10水平低于對照組。提示支氣管動脈灌注化療聯合信迪利單抗免疫治療肺癌伴惡性胸水能有效改善患者胸水內炎癥因子水平，亦從側面證實患者體內免疫應答環境相較治療前已得到明顯改善[16]。

綜上所述，在胸腔內化療的基礎上加用支氣管動脈灌注化療聯合免疫治療對肺癌伴惡性胸水患者具有良好效果，能有效提升患者肺癌及惡性胸水治療效果，對改善患者免疫功能、調節胸水T淋巴因子平衡均有顯著作用，具有積極的臨床應用價值。