銀屑病相關(guān)非編碼RNA 及競爭性內(nèi)源RNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究進展

何 月，段 妍，李睿亞，莎 娜 ，劉芳芳，李林燁，高凱樂，白羽璇

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚性病科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017）

銀屑病是一種臨床上常見的慢性炎癥性疾病，在西方國家銀屑病的患病率約為2%，在中國則小于0.5%［1］。該疾病以難以治愈且極易復(fù)發(fā)為特點，多發(fā)于青壯年，其皮損可局部出現(xiàn)也可泛發(fā)至全身，同時可伴有肥胖、高脂血癥、高血壓、2 型糖尿病及心血管病等疾病［2］。近年來，關(guān)于銀屑病的病因?qū)W與發(fā)病機制的研究均取得了一些進展，已知銀屑病是由T 細(xì)胞介導(dǎo)、多種遺傳基因參與、多種外界因素共同作用的一種難治性慢性炎癥性疾病［3］，具有明顯的遺傳易感性，尤其是在HLA-C*06:02 風(fēng)險等位基因存在及具有環(huán)境觸發(fā)因素如鏈球菌感染、吸煙、肥胖和飲酒等的情況下［4］。由于其發(fā)病機制仍不清楚，積極探索發(fā)病機制對尋找新的治療靶點有重要的臨床意義。

隨著測序技術(shù)的發(fā)展，非編碼RNA（Non-coding RNA，ncRNA）的功能研究逐漸走入人們的視線，包括微小RNA（microRNA，miRNA）、長非編碼RNA（Long noncoding RNA，lncRNA）、 環(huán) 狀RNA（circularRNA，circRNA）、信使RNA（mRNA）等［5］。想要深入了解ncRNA 的作用，就必須引入競爭性內(nèi)源RNA（Competing endogenous RNA，ceRNA）的概念，ceRNA 的假說是2011 年由哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員［6］根據(jù)實驗與理論的研究提出的，即ceRNA 假說是一種新的RNA 之間的調(diào)控機制，RNA 之間可以通過與miRNA 的競爭與結(jié)合來進行交流，不同的RNA 就會形成多種調(diào)控關(guān)系，這些調(diào)控關(guān)系相互交叉就會構(gòu)成ceRNA 網(wǎng)絡(luò)。目前對ceRNA 相關(guān)致病機制的研究在多種疾病研究中逐漸增多，已證明多種ncRNA 及根據(jù)差異表達的ncRNA 構(gòu)建的ceRNA 網(wǎng)絡(luò)和多種疾病發(fā)病機制相關(guān)，進一步說明了不同RNA 分子之間互相聯(lián)系及調(diào)控表達的改變可能與銀屑病發(fā)病有關(guān)。本文針對ncRNA 及ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在銀屑病發(fā)病機制中作用研究的進展進行概述，為推進銀屑病相關(guān)ncRNA 的發(fā)病機制的研究提供新的思路與方向。

1 非編碼RNA 與銀屑病

對銀屑病非編碼RNA 調(diào)控的研究主要集中于miRNA，近年來對lncRNA 及circRNA 的研究也不斷興起。

1.1 銀屑病相關(guān)異常表達的miRNA

研究發(fā)現(xiàn)一些miRNA 在銀屑病的發(fā)病中通過調(diào)節(jié)皮膚炎癥、增殖及形態(tài)發(fā)生過程發(fā)揮重要作用，隨著對miRNA 的深入研究，發(fā)現(xiàn)越來越多的非編碼miRNA 在銀屑病的病理條件下發(fā)揮作用［7-8］。在銀屑病中異常表達的miRNA 存在于銀屑病患者外周血單核細(xì)胞及血漿中，或皮損中，或兩者中都存在，主要有 miR-125b、31、203、miR-2l、miR-146a／b 等，其 他miRNA 包 括miR-99a、miR-210、miR-193b、miR-223、miR-122-5p、miR-548a-3p、miR-20a-3p、miR-136、miR-138、miR-155 等也有報道［9-11］。目前研究發(fā)現(xiàn)250 多個miRNA 在銀屑病患者的皮損或血液中異常表達且作用的靶點及信號通路不盡相同［12］，現(xiàn)將miRNA 影響角質(zhì)形成細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)等不同作用通路導(dǎo)致銀屑病的發(fā)病機制匯總?cè)缦隆?/p>

1.1.1 miRNA 對角質(zhì)形成細(xì)胞的作用 多年來，角質(zhì)形成細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)在免疫皮膚反應(yīng)的啟動、維持和調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。它們作為反應(yīng)炎癥介質(zhì)（包括白介素-17、36）的執(zhí)行者，發(fā)展成全面的銀屑病表型。角質(zhì)形成細(xì)胞可以產(chǎn)生多種趨化因子、細(xì)胞因子、抗菌肽等，這些細(xì)胞因子和抗菌肽通過參與表皮增生來擴大局部炎癥反應(yīng)和維持炎癥級聯(lián)反應(yīng)，而miRNA 可對角質(zhì)形成細(xì)胞進行調(diào)控，例如引起細(xì)胞異常增殖及分化等［13］。

據(jù)報道，miRNA 可以靶向調(diào)控1/3 以上的人類基因，即在許多細(xì)胞活動（例如細(xì)胞生長、分化、發(fā)育和凋亡）中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，越來越多的研究支持miRNA 參與皮膚及其附屬器官的形態(tài)發(fā)生和動態(tài)平衡，miRNA 在包括角質(zhì)形成細(xì)胞在內(nèi)的皮膚細(xì)胞中起著分化、增殖和激活等作用，這可表明miRNA 在表皮屏障完整性中起著重要作用。例如，細(xì)胞外鈣、p63 和Notch 信號可上調(diào)或下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞分化和增殖過程中的miRNA，miRNA 還可以直接靶向作用于p63 和Notch。大量研究表明，miR-31 通過調(diào)節(jié)NF-κB、Ras/MAPK、Notch 信號通路等多種細(xì)胞因子，對角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、分化和細(xì)胞活性具有正向調(diào)節(jié)作用。目前，角質(zhì)形成細(xì)胞中miR-31 與NF-κB信號通路的相互作用是研究的熱點，角質(zhì)形成細(xì)胞的異常狀態(tài)可能是多種疾病的突破口，而miR-31 和NF-κB 信號形成的正反饋環(huán)可能為銀屑病的預(yù)防帶來新的思路，miR-31 通過正向調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞促進創(chuàng)面愈合的能力在慢性潰瘍和創(chuàng)傷的治療中也值得進一步研究［14］。在角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖的皮膚疾病中，角質(zhì)形成細(xì)胞在完整的皮膚屏障中的增殖和分化之間的平衡是負(fù)的，類似的miRNA 是否參與角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和增殖可能取決于相應(yīng)miRNA 的上調(diào)或下調(diào)。miR-203 是第一個被發(fā)現(xiàn)，也是在表皮分化中表達最高的miRNA，在miR-125b、miR-146a和miR-181a 中，類似的miRNA 上調(diào)和下調(diào)對角質(zhì)形成細(xì)胞分化和增殖的影響也得到了證實，但是關(guān)于miRNA 與細(xì)胞間黏附或皮膚脂質(zhì)之間聯(lián)系的證據(jù)較缺乏［15］。

2021 年Soonthornchai W 等［16］在活動性銀屑病皮損活檢中發(fā)現(xiàn)miR-378 a-3p 會顯著上調(diào)，而在甲氨蝶呤或窄帶紫外線光療治療后會下調(diào)。該研究還使用角質(zhì)形成細(xì)胞體外模型進一步證明miR-378 a會干擾細(xì)胞周期進程，導(dǎo)致G1 期細(xì)胞周期停滯。對miR-378 a 過表達和缺失的角質(zhì)形成細(xì)胞進行相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組分析揭示了與炎癥緊密連接相關(guān)的重要生物學(xué)機制，通過熒光素酶分析評估的靶基因轉(zhuǎn)錄物還進一步確定了骨形成蛋白2（Bone morphogenetic protein 2，BMP-2）是miR-378 a 的新靶基因。2021年Huang C 等［17］證實了miR-193B-3p 在銀屑病患者、銀屑病樣炎性細(xì)胞模型和咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠模型中的下調(diào)。

1.1.2 miRNA 在銀屑病中的免疫調(diào)節(jié)作用 目前，銀屑病與免疫系統(tǒng)異常調(diào)節(jié)是研究的熱點，銀屑病的發(fā)生和發(fā)展與T 細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞密切相關(guān)，即免疫介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、白細(xì)胞介素-1、17、22 的分泌會進一步導(dǎo)致銀屑病的炎癥表現(xiàn)［3，18］。

miR-203 被證實是可以調(diào)節(jié)銀屑病細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-24 和白細(xì)胞介素-8的作用，該研究表明miR-31 通過STK40 靶向促進NF-κB，并 導(dǎo) 致CXCL1、CXCL8、CXCL5 和 白 介素-1β 的分泌，這些物質(zhì)促進血管內(nèi)皮細(xì)胞活化并通過趨化性將白細(xì)胞吸引到皮膚中，還有一些研究表明銀屑病患者皮膚和外周血單個核細(xì)胞中高水平的miR-146a 分別與皮膚和血清中的白介素-17 水平呈正相關(guān)，miR-155-5p 已顯示在血液和銀屑病皮損中上調(diào)［18］。2020 年的一些研究中［19］發(fā)現(xiàn)miR-146a在免疫系統(tǒng)動態(tài)平衡中起著重要作用，它的異常表達或功能導(dǎo)致了各種免疫性和非免疫性炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展。這種miRNA 是典型的炎癥負(fù)性調(diào)節(jié)因子，并與NF-κB 途徑相互作用，可參與幾個過程（如基因多態(tài)性、miRNA 編輯等），進而造成不同疾病的性質(zhì)、表達和調(diào)節(jié)功能都會發(fā)生不同程度的變化。在銀屑病患者的皮損、全血和血漿中miR-146a的表達顯著升高，并與白介素-17 的表達、銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)、面積呈正相關(guān)。2020 年Liu T 等［20］發(fā)現(xiàn)miR-617 在銀屑病患者皮膚組織和白介素-22刺激的角質(zhì)形成細(xì)胞中均升高，miR-617 可通過靶向FOXO4 促進白介素-22 刺激的角質(zhì)形成細(xì)胞生長。2021 年Srivastava A 等［21］通過對銀屑病中干擾素-γ的作用進行研究，發(fā)現(xiàn)干擾素-γ 激活角質(zhì)形成細(xì)胞通過抑制miR-149 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，可能具有治療銀屑病的意義。Meng J 等［22］通過探討miR-15a-5p 對角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和凋亡的影響以及潛在的分子機制發(fā)現(xiàn)銀屑病患者miR-15a-5p 表達顯著下調(diào)，miR-15a-5p 在體外銀屑病模型中使用白介素-22 誘導(dǎo)的細(xì)胞對角質(zhì)形成細(xì)胞具有抗增殖和促凋亡作用，并通過體外銀屑病細(xì)胞培養(yǎng)模型揭示其可以通過靶向FOSL1 調(diào)節(jié)MAPK/ERK 信號通路。有研究發(fā)現(xiàn)miR-21-3p 在銀屑病樣小鼠模型中的上調(diào)與白介素-22在體外和體內(nèi)的表達和功能有關(guān)，并通過STAT3 和NF-κB 信號發(fā)生，這項研究強調(diào)了miR-21-3p 在皮膚系統(tǒng)中的多效性功能，從調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活到潛在地調(diào)節(jié)細(xì)胞先天性免疫和獲得性免疫［23］。在一些研究中，銀屑病患者血清中miR-221-3P 水平明顯升高，血清miR-221-3p 與腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-17A、22 的表達水平呈正相關(guān)，miR-2213p 的下調(diào)也抑制了角質(zhì)形成細(xì)胞中某些炎性因子的釋放，進而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和炎癥反應(yīng)，為銀屑病的治療干預(yù)提供了可能的靶點［24］。

1.1.3 miRNA 在銀屑病中的其他作用 miRNA 還可以作為潛在的生物標(biāo)志物，用來診斷銀屑病、反映銀屑病的活動性、監(jiān)測治療效果、作為相關(guān)的合并癥的生物標(biāo)志物、預(yù)測銀屑病性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生等［25］，例如2020 年Domingo S［18］等發(fā)現(xiàn)銀屑病患者外周血單個核細(xì)胞（Peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中miR-223 和miR-143 表達明顯上調(diào)，提示miR-223 和miR-143 可能成為銀屑病新的診斷生物標(biāo)志物。與正常對照組相比，只有銀屑病患者發(fā)現(xiàn)miR-19a 水平顯著上調(diào)，結(jié)果支持將其作為銀屑病的非侵入性診斷標(biāo)記物；目前的數(shù)據(jù)表明PBMC 中miR-99a 與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。最后檢測血清和皮膚miR-369-3p 水平，并證實其與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性，其中皮膚miR-369-3p 水平與PASI 評分呈線性正相關(guān)。相反，皮膚中miR-369-3p 和miR-135B 水平與疾病改善和嚴(yán)重程度正相關(guān)。

2019 年Duan Y 等［26］研究發(fā)現(xiàn)血漿miR-126 的表達與銀屑病的危險性和嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，其高基線水平可作為預(yù)測雷公藤紅素聯(lián)合阿維A 治療銀屑病臨床療效較差的生物標(biāo)志物。銀屑病中發(fā)現(xiàn)的失調(diào)miRNA 已被證明會影響角質(zhì)形成細(xì)胞和T 細(xì)胞的功能，一些研究發(fā)現(xiàn)上調(diào)的miR-31/miR-203/miR-155/ miR-21 和下調(diào)的miR-99a/miR-125b 可以促進銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖和異常分化；上調(diào)的miR-210 和下調(diào)的miR-138 協(xié)同作用，使銀屑病患者的CD4+T 細(xì)胞亞群失去平衡。毫無疑問，對于參與銀屑病的miRNA 相關(guān)調(diào)節(jié)機制的進一步研究有助于發(fā)現(xiàn)治療這種難治性疾病的新策略［27］。

1.2 銀屑病相關(guān)異常表達的lncRNA長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）為非蛋白質(zhì)編碼RNA 轉(zhuǎn)錄本，長度超過200 個核苷酸，是多種細(xì)胞過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，還參與表觀遺傳沉默、剪接過程、翻譯、凋亡和細(xì)胞周期調(diào)控等。此外，多種lncRNA 的表達水平與表皮分化和免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)，有很多例子表明lncRNA 也參與調(diào)節(jié)多種皮膚病理狀況，包括皮膚癌、傷口愈合、銀屑病等［28］。

1.2.1 lncRNA 在角質(zhì)形成細(xì)胞中的作用 抗分化非 編 碼RNA（Antidifferentiation non-coding RNA，ANCR）在表皮分化中起負(fù)調(diào)控作用，祖細(xì)胞中ANCR 的丟失快速誘導(dǎo)分化程序，因此可以抑制表皮基底層的過早分化，降低角質(zhì)形成細(xì)胞對自然凋亡的敏感性，改變正常角質(zhì)細(xì)胞的功能［18］。組織分化誘導(dǎo)非蛋白編碼RNA （Tissue differentiation inducing non-protein coding RNA ，TINCR）在表皮組織中的主要功能是誘導(dǎo)分化，在皮膚病，尤其是以表皮屏障破壞為特征的病變中，它異常表達［29］。一項研究表明長鏈非編碼RNA-PRINS 在銀屑病患者的非皮損區(qū)升高，而在銀屑病斑塊中降低，PRINS 可以通過下調(diào)G1P3 參與銀屑病的發(fā)生［18］。H19 直接與miR-130b-3p 相互作用，增強下游靶基因Dsg1 的表達促進角質(zhì)形成細(xì)胞的分化［30］。銀屑病中，lncRNA H19 的下調(diào)通過上調(diào)miR-766-3p 的表達水平，通過AKT/mTOR 途徑抑制S1PR3 的激活，即下調(diào)lncRNA H19 可以促進角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和皮膚炎癥［31］。lncRNA MEG3 可以通過調(diào)節(jié)miR-21 表達可以調(diào)控caspase-8 的表達，進而影響銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞、Act-HaCaT 和Act-HHEK 細(xì)胞的增殖和凋亡［32］。lncRNA MEG3 還可以在TNF-α 處理的角質(zhì)形成細(xì)胞和銀屑病小鼠中促進自噬、抑制炎癥反應(yīng)且依賴于PI3K/AKT/mTOR 信號通路［33］。

1.2.2 lncRNA 在銀屑病中免疫調(diào)節(jié)作用 2018 年，Meng Q 等［34］的實驗結(jié)果表明，lncRNA-MSX2P1 可通過抑制miR-6731-5p、激活S100A7 進一步促進白介素-22 的釋放，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的生長。2021年研究［35］檢測到銀屑病患者病變中 MALAT-1表達的顯著增加，與對照組相比，患者的血清 miRNA-9 顯著增加，銀屑病患者皮損皮膚中MALAT-1 的表達升高可能有助于銀屑病斑塊的發(fā)展，MALAT-1 和miRNA-9 的高血清表達表明這些循環(huán)標(biāo)志物可以作為銀屑病診斷的潛在標(biāo)志物。一些研究為了發(fā)掘lncRNA MALAT-1 對角質(zhì)形成細(xì)胞的影響，通過檢測銀屑病皮損、正常皮膚組織及白介素-22 刺激的角質(zhì)形成細(xì)胞中的MALAT-1和S100A7 水平，監(jiān)測細(xì)胞增殖、炎癥和凋亡，發(fā)現(xiàn)MALAT-1 和S100A7 水平均上調(diào)，MALAT-1 還可以與S100A7 競爭以阻止mir -330-5p 誘導(dǎo)的S100A7 表達抑制，miR-330-5p 與MALAT-1（或S100A7）在銀屑病病變組織中的表達呈負(fù)相關(guān)。在白介素-22治療的反應(yīng)中，miR-330-5p 沉默消除了角質(zhì)形成細(xì)胞中MALAT-1 敲低的影響，表明MALAT-1 可以通過miR-330-5p/S100A7 軸調(diào)節(jié)白介素 -22 誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞的變化［36］。

lncRNA NEAT1 表達量和銀屑病疾病活動度呈正相關(guān)，還可以直接調(diào)控炎癥反應(yīng)相關(guān)通路，TLR4 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過程是通過直接調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)相關(guān)通路來促進的，例如誘導(dǎo)MAPK 通路激活，從而誘導(dǎo)促炎因子的表達［37］。一些研究還發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以通過NEAT1/miR-3194-5p/Galectin-7 軸控制銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和遷移［38］。有研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮膚組織中AGAP2-AS1 水平較健康對照組高，且AGAP2-AS1 可促進角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并抑制凋亡，METTL3 的下調(diào)還會導(dǎo)致銀屑病中 AGAP2-AS1 的上調(diào)，AGAP2-AS1 還可以通過miR-424-5p 上調(diào) AKT3、激活 AKT/mTOR 通路以及促進角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖［39］。lncRNA AGAP2-AS1 還可以抑制miR-6731-5p，間接促進S100A7的表達，進而促進炎癥因子的分泌，從而促進角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并抑制凋亡［34］。

2019 年Yan J 等［40］研究發(fā)現(xiàn)1549 個異常調(diào)控的lncRNA 并預(yù)測了靶基因。發(fā)現(xiàn)lncRNA 在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的各種功能中發(fā)揮著重要作用，越來越多的證據(jù)表明lncRNA 失調(diào)可能在銀屑病的發(fā)病機制中起著重要作用。銀屑病病變皮膚組織中l(wèi)ncRNA-ANRIL水平與TNF-α、白介素-6、17 水平正相關(guān)，表明lncRNA-ANRIL 可能是通過促進患者的炎癥來加重患者的疾病嚴(yán)重程度，它還可以通過調(diào)控多種通路，如誘導(dǎo)NF-κB 途徑激活來促進NF-κB 下游的促炎因子TNF-α、白介素-6、17 的表達［41］。

1.3 銀屑病中異常表達的circRNA circRNA 也是一種非編碼RNA，幾乎可以存在于所有生物細(xì)胞中，具有更高的相對穩(wěn)定性及保守性［42］。隨著對ncRNA 逐步了解，部分銀屑病相關(guān)circRNA 的研究也逐漸增多。2018 年Qiao M 等［43］采用銀屑病患者與健康者的皮膚組織提取RNA 并篩選驗證出差異表達的circRNA，發(fā)現(xiàn)HSA_CIRC_0061012 在銀屑病皮損中顯著上調(diào)，提示其可能是銀屑病的候選生物標(biāo)志物。2021 年He Q等［44］發(fā)現(xiàn)CIRC_0061012 可以通過靶向miR-194-5p/GAB1 軸促進白介素-22 誘導(dǎo)的HaCaT 細(xì)胞的增殖和運動，為銀屑病患者開發(fā)新的治療靶點提供了新的思路。2020 年Moldovan LI 等［45］發(fā)現(xiàn)銀屑病和特應(yīng)性皮炎的環(huán)狀RNA 轉(zhuǎn)錄組具有共同的表達特征，包括相對于健康皮膚的整體下調(diào)，但這在銀屑病中最為明顯，而且只有銀屑病的幾個環(huán)狀RNA 不依賴于它們的同源線性轉(zhuǎn)錄本而處于失調(diào)狀態(tài)，所以特異性環(huán)狀RNA 可能被用于區(qū)分特應(yīng)性皮炎與銀屑病。2019年Liu R 等［46］首次報道銀屑病患者血漿中hSA_CIRC_0003689、CHR4:121675708|121732604 和hSA_CIRC_0003718 在銀屑病患者血漿中大量表達，這與在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中觀察到的結(jié)果一致，提示銀屑病患者中廣泛存在著異常的circRNA，還發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損來源中的circRNA-ChR2:206992521|206994966通過影響T 淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子的分泌，改變其活性，進而影響銀屑病的發(fā)病機制［47］。

2 ceRNA 網(wǎng)絡(luò)與銀屑病

競爭性內(nèi)源RNA（Competing endogenous RNA，ceRNA） 是一類能與miRNA 結(jié)合位點結(jié)合，從而能進一步增加相應(yīng)mRNA 的表達來達到RNA 間相互溝通及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達的一類非編碼RNA。例如當(dāng)細(xì)胞內(nèi)lncRNA 表達量下降時，更多的miRNA 與mRNA 結(jié)合導(dǎo)致mRNA 的表達量下降，因此不同的lncRNA、不同的circRNA 與miRNA 就可以相互影響、相互競爭（圖1）。ceRNA 機制還被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于各類腫瘤疾病中，并在腫瘤基因調(diào)控等生物過程中發(fā)揮作用［5］，作為生物標(biāo)志物、潛在的治療靶點及強有力的預(yù)后指標(biāo)，構(gòu)建ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對于進一步了解ncRNA 的功能具有重大意義。

圖1：ceRNA 網(wǎng)絡(luò)作用機制

本文將結(jié)合ceRNA 網(wǎng)絡(luò)作用的機制和分子基礎(chǔ)，闡述銀屑病相關(guān)ceRNA 即lncRNA 和circRNA 的最新研究進展，進一步探討和總結(jié)該機制在銀屑病發(fā)病機制中的作用，進一步拓寬ncRNA 在銀屑病發(fā)生發(fā)展機制中的視野，銀屑病ceRNA 網(wǎng)絡(luò)的最新研究結(jié)果總結(jié)如下：

2.1 構(gòu)建lncRNA-miRNA-mRNA 網(wǎng)絡(luò)以確定lncRNA在銀屑病中的調(diào)節(jié)作用 2019 年Zhou Q 等［48］篩選出差異表達的lncRNA、miRNA 和mRNA，并根據(jù)ceRNA 理論構(gòu)建了銀屑病相關(guān)的lncRNA-miRNAmRNA 網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中共有253 個lncRNA、106mRNA 和1156mRNA 在銀屑病患者皮膚和健康對照皮膚中差異表達。最后該研究還發(fā)現(xiàn)了兩個在銀屑病的發(fā)病機制中可能起重要作用的關(guān)鍵lncRNA：AL035425.3 和PW AR6，而且PW AR6 可能通過調(diào)控miR-155-5p 和miR-369-3p 的表達參與銀屑病的發(fā)生。

2020 年Li H 等［49］采用加權(quán)基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析的方法，對銀屑病患者和正常皮膚組織的RNA序列進行分析，得到與銀屑病相關(guān)關(guān)鍵mRNA 和lncRNA，確定銀屑病相關(guān)基因模塊。共鑒定出11 個重疊的關(guān)鍵mRNA，包括2 個已知基因（KRT15 和CCL27）和9 個新基因（ARSF、CLDN1、DACH1、LONRF1、PAMR1、RORC、SLC26A2、STS、UNC93A），共篩選出11 個關(guān)鍵mRNA 構(gòu)建共表達網(wǎng)絡(luò)，以研究潛在的候選lncRNA，還發(fā)現(xiàn)76 對lncRNA-mRNA 共表達關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損中CCL27 和lncRNA-AL162231.4 表達降低。

2.2 構(gòu)建circRNA-miRNA-mRNA 網(wǎng)絡(luò)以確定circRNA 在銀屑病中的調(diào)節(jié)作用 2019 年Liu R 等［46］采用RNA 測序技術(shù)檢測銀屑病皮損和正常皮膚的間充質(zhì)干細(xì)胞中circRNA 的表達，并預(yù)測了circRNAmiRNA 相互作用網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果共檢測到6323 個circRNA，其中3227 個是之前未報道過的circRNA。通過鑒定出129 個在銀屑病和對照組之間表現(xiàn)出顯著不同的circRNA 表達模式，并通過生物信息學(xué)分析建立了一個circRNA-miRNA 相互作用網(wǎng)絡(luò)，進一步表明miR-17-5p、miR-30e-5p、miR-142-3p/5p、miR-3693p、miR-184、miR-654-3p 和miR-423-5p與circRNA 相互作用。而且，miR-17-5p、miR-30e-5p 和miR-142-3p/5p 在銀屑病患者的皮損中均有不同程度的表達，其中miR-142-3p 特別涉及到表皮炎癥。根據(jù)circRNA-miRNA-mRNA 相互作用網(wǎng)絡(luò)，與這些mRNA 相關(guān)的circRNA 的表達在銀屑病皮膚病變中也被下調(diào)，根據(jù)ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機制，circRNA可以通過競爭miRNA 位點進而減輕miRNA 對靶基因的抑制，由此可推測銀屑病中circRNA 的表達下調(diào)可能與其靶mRNA 的表達下調(diào)有關(guān)［47］。

3 展望

隨著研究技術(shù)的不斷更新，對ncRNA 種類及其功能的研究逐漸受到越來越多的重視，而銀屑病的發(fā)病機制研究一直是皮膚科醫(yī)生和研究人員的難題，本篇文章通過對3 種主要非編碼RNA 對銀屑病發(fā)病機制的作用及影響進行綜述，進一步總結(jié)了ncRNA在銀屑病中的研究進展，為后續(xù)銀屑病相關(guān)的病因、治療及預(yù)后等研究提供新的思路。