加減開郁種玉湯聯合團體心理干預對肝郁腎虛型不明原因不孕癥患者子宮內膜容受性的影響*

趙志梅 ，晁春娥 ，張靜 ，馬賽花

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院生殖中心，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381）

不孕癥中約有10%～30%[1]經檢查女方月經規律，排卵、基礎內分泌水平及輸卵管均未見異常，男方精液及其他生殖相關檢查均正常，1年以上未孕者，稱之為不明原因性不孕癥（UI）。UI夫婦可能在受孕過程一個或多個環節有潛在的缺陷，UI的病因可能與以下因素相關：精子和卵子質量差，受精能力受損，不良的宮頸分泌物，子宮內膜容受性差，胚胎植入能力缺陷，輕微的激素分泌欠佳等[2]。隨著現代醫學生物-心理-社會醫學模式的建立，不孕癥已不僅僅是生理病理產物，它是一個復雜的生理、社會與心理等復合現象[3]。Smeenk等[4]研究顯示不孕癥患者的心理狀態是獨立于年齡、不孕時間等因素以外的，是影響自然妊娠率及治療效果的重要因素。由于受中國傳宗接代傳統文化思想根深蒂固的影響，如未能像普通夫婦一樣懷孕生子，會使不孕癥夫婦的心理受到極大的打擊和扭曲。研究表明，不孕癥患者中66%的女性和50%的男性承受著中-重度的心理壓力[5]，而UI患者的心理健康問題尤其突出[6]。

心理應激不僅干擾卵泡正常發育、排卵，影響卵母細胞和胚胎的發育潛能，還會導致交感神經興奮，促使兒茶酚胺類物質的大量產生，引起子宮收縮，影響子宮內膜血流，不利于胚胎著床[7-8]。因此，心理干預是改善不孕癥患者心理應激狀態的重要干預方式。

本研究為驗證加減開郁種玉湯及聯合團體心理干預治療UI的療效，篩選本科肝郁腎虛型UI患者為研究對象，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月—2019年11月就診于天津中醫藥大學第一附屬醫院生殖中心符合納排標準的UI患者共計90例，采用隨機數字表法，按1∶1∶1比例將患者隨機分成3組，分為對照組、中藥組和聯合組，試驗中共剔除/脫落4例，對照組3例，聯合組1例，實際完成例數為86例，中藥組30例，對照組27例，聯合組29例。比較3組患者的年齡、不孕年限、體重指數，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究通過天津中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批（批件號：TYLL2019[K]字 014）。

表1 各組年齡、不孕年限、BMI比較（±s）Tab.1 Comparison of age，years of infertility and BMI in each group（±s）

表1 各組年齡、不孕年限、BMI比較（±s）Tab.1 Comparison of age，years of infertility and BMI in each group（±s）

組別例數年齡（歲）不孕年限（年）BMI（kg/m2）對照組 27 30.52±2.95 2.35±1.83 20.12±2.98中藥組 30 30.03±2.65 2.10±1.12 20.30±2.26聯合組 29 30.93±2.39 2.52±1.24 20.25±1.76

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：UI的診斷標準參考中華醫學會生殖醫學分會《不明原因性不孕癥診斷與治療中國專家共識》[9]：夫婦有規律、未避孕性生活至少1年，通過不孕因素的常規評估篩查（精液分析、輸卵管通暢度檢查、排卵功能評估）仍未發現明顯的不孕原因可診斷UI。

中醫證型診斷標準：參考1997年頒布的《中華人民共和國國家標準中醫臨床診療術語：證候部分》[10]、2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]、“十三五”規劃教材《中醫婦科學》[12]，制定肝郁腎虛型不孕癥的診斷標準如下：主癥：1）婚后久不孕。2）腰骶酸痛。3）性欲減退。4）經前乳房脹痛。5）經血色暗或夾有血塊。次癥：1）頭暈耳鳴。2）情緒抑郁或煩躁易怒。3）小腹脹痛，痛無定處。4）脅肋脹痛。

舌脈：舌黯紅或舌邊有瘀斑，脈弦細。

以上主癥1）必備，且主癥具備至少2項加次癥具備至少2項，結合舌脈即可診斷肝郁腎虛型不孕癥。

1.3 納入標準 1）年齡20～38歲女性。2）符合UI的診斷標準。3）中醫辨證屬于肝郁腎虛型。4）性生活規律。5）自愿受試，并同意簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 1）近3個月內服用過類固醇激素類藥物，如避孕藥、促排卵藥、糖皮質激素等。2）曾接觸過或正在接受心理干預。3）目前正在接受輔助生殖技術的治療。4）合并內科、外科及嚴重精神類疾病。5）對研究方藥中已知藥物過敏者。

1.5 剔除、脫落標準 1）未按規定治療，或資料不全，影響療效判定者。2）治療過程中發生意外事件而不能繼續治療者。3）不明原因自行退出而脫落者。

1.6 治療方案 1）中藥組：選用開郁種玉湯加減，處方如下：白芍30 g，當歸15 g，香附9 g，牡丹皮9 g，白術 15 g，茯苓 9 g，天花粉 6 g，柴胡 9 g，郁金9 g，菟絲子30 g，山藥20 g。加減用藥：①兼見口干欲飲，或潮熱盜汗，舌質偏紅等癥為兼夾陰虛證，酌情加生地黃、女貞子、黃精；②兼見惡心欲嘔，或形體肥胖，舌苔白膩等癥為兼夾痰濕證，酌情加白芥子、法半夏；③兼見平素小腹或少腹疼痛，或肛門墜脹不適，或舌紫黯脈澀等癥為兼夾血瘀證，酌情加丹參、赤芍。

服用方法：于月經周期的第5天開始服中藥自煎湯劑，每日1劑，連服14 d為1個療程，并于排卵期指導同房，中藥共服用3個療程。若治療期間獲得妊娠則停止治療。治療結束后隨訪3個月。

2）對照組：不予任何干預，每月隨訪1次，記錄妊娠情況、不良反應及合并用藥。觀察6個月。

3）聯合組：采用團體心理干預聯合加減開郁種玉湯治療。中藥治療方案及服藥方法同中藥組。在服用中藥的同時，規律接受天津中醫藥大學第一附屬醫院生殖中心由從事心理工作的國家二級心理咨詢師進行的共計6次的團體心理干預，在團體環境下，由心理咨詢師對成員進行情緒疏導、樹立對UI的正確認知，并通過溝通、交流方式為成員相似問題進行互動、互助、內審，以緩解心理應激。主題分別為：“緣”來是你、走近你我、我是誰、我和你、我愛我的那個他、我愛我家、家的力量、生命之路、天使在哪里、歡迎光臨、天使的期待、世界因我而美麗。每兩周1次，每次活動由2個主題組成，時間約為4 h。

每次月經周期結束后，均記錄妊娠情況、不良反應及合并用藥。若治療期間獲得妊娠則停止治療。治療結束后隨訪3個月。

1.7 指標監測 1）子宮內膜容受性指標：人絨毛膜膜促性腺激素（HCG）日子宮內膜厚度、形態、內膜下血流、子宮動脈灌注指數（PI）、血管阻力指數（RI）和收縮期峰值流速/舒張期流速（S/D）。2）血清血管內皮生長因子（VEGF）水平。

1.8 統計學方法 統計分析采用SPSS Statistics 25軟件進行分析。計量資料符合正態分布用均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA），組間兩兩比較采用LSD法，治療前后比較采用配對t檢驗；不符合正態分布的計量資料用中位數和四分位數間距[M（P25，P75）]表示，組間比較采用kruskal-wallis H檢驗，計數資料采用頻數、構成比及率表示，組間比較采用卡方檢驗；等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 超聲下子宮內膜容受性指標比較

2.1.1 HCG日子宮內膜厚度比較 治療前組間HCG日子宮內膜厚度差異均無統計學意義（P＞0.05）。組內治療前后相比，聯合組、中藥組的HCG日子宮內膜較前差異具有統計學意義（P＜0.05），均有增厚，對照組較前差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后組間比較，聯合組、中藥組的HCG日子宮內膜厚度均較對照組增厚，差異均具有統計學意義（P＜0.05），且聯合組優于中藥組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 HCG日子宮內膜厚度比較（±s）Tab.2 Comparison of endometrial thickness on HCG day（±s）mm

表2 HCG日子宮內膜厚度比較（±s）Tab.2 Comparison of endometrial thickness on HCG day（±s）mm

注：與治療前相比，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05，與中藥組相比，△P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療后對照組 27 8.27±1.20 8.09±1.04中藥組 30 8.52±1.09 8.89±1.04*#聯合組 29 8.60±1.83 9.34±1.69*#△

2.1.2 HCG日子宮內膜形態分型比較 治療前組間子宮內膜形態在分布上差異均無統計學意義（P＞0.05）。組內治療前后的比較，聯合組內膜形態向A型轉化明顯，差異且有統計學意義（P＜0.05），中藥組、對照組的內膜形態均無顯著變化（P＞0.05）。治療后組間比較，聯合組內膜分型分布優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），中藥組與對照組差異無統計學意義（P＞0.05），聯合組與中藥組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 各組治療前后子宮內膜形態分型比較Tab.3 Comparative examples of endometrial morphological types in each group before and after treatment 例（%）

2.1.3 子宮內膜血流分級比較 治療前組間子宮內膜血流分級分布差異無統計學意義（P＞0.05）。組內治療前后進行比較，聯合組血流分級分布較前改善，差異具有統計學意義（P＜0.05），中藥組、對照組血流分級分布情況較前差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后組間比較，聯合組優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），中藥組優于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），聯合組優于中藥組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 各組治療前后子宮內膜血流分級比較Tab.4 Comparison of endometrial blood flow grading in each group before and after treatment 例（%）

2.2.4 各組治療前后PI的比較 治療前組間比較雙側PI的水平，差異均無統計學意義（P＞0.05）。組內比較治療前后的差別，聯合組雙側PI及PI之和較前顯著降低，中藥組左側PI及PI之和較前顯著降低，對照組左側PI及PI之和較前顯著升高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。治療后組間比較，聯合組、中藥組左側PI水平及雙側PI之和較對照組顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 各組治療前后子宮動脈PI比較（±s）Tab.5 Comparison of PI of uterine artery before and after treatment in each group（±s）

表5 各組治療前后子宮動脈PI比較（±s）Tab.5 Comparison of PI of uterine artery before and after treatment in each group（±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05；治療后組間比較，與對照組相比，#P＜0.05。

例數 時間節點對照組 2.27±0.48 2.30±0.28 4.58±0.65組別 右側 左側 雙側之和27 治療前27 治療后 2.27±0.52 2.45±0.38* 4.72±0.61*中藥組 30 治療前 2.25±0.48 2.53±0.58 4.78±0.84 30 治療后 2.08±0.43 2.28±0.49*# 4.37±0.77*#聯合組 2.22±0.38 2.46±0.57 4.68±0.77 29 治療前29 治療后 2.07±0.33* 2.00±0.38*# 4.07±0.60*#

2.1.5 各組治療前后RI的比較 治療前組間比較雙側的RI水平，差異均無統計學意義（P＞0.05）。組內比較治療前后的RI水平，聯合組、中藥組雙側RI及RI之和較前顯著降低，對照組左側RI較前顯著升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后組間比較，聯合組、中藥組雙側RI水平及雙側RI之和較對照組顯著降低，聯合組雙側RI之和較中藥組顯著降低差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表6。

表6 各組治療前后子宮動脈RI比較[M（P25，P75）]Tab.6 Comparison of uterine artery RI before and after treatment in each group[M（P25，P75）]

2.1.6 各組治療前后S/D的比較 治療前，組間比較雙側的S/D水平及雙側總和，差異均無統計學意義（P＞0.05）。組內比較治療前后的S/D水平，聯合組雙側S/D及雙側之和均較前顯著降低，中藥組雙側S/D之和較前顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），對照組雙側S/D之和較前明顯升高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。治療后組間比較，聯合組雙側S/D水平及雙側S/D之和較對照組顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），較中藥組雙側S/D水平降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）；中藥組雙側S/D水平之和較對照組降低顯著降低，差異具有統計學意義（P＜0.05）；中藥組左側S/D水平較對照組降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表7。

表7 各組治療前后子宮動脈S/D比較（±s）Tab.7 Comparison of S/D of uterine artery before and after treatment in each group（±s）

表7 各組治療前后子宮動脈S/D比較（±s）Tab.7 Comparison of S/D of uterine artery before and after treatment in each group（±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05；治療后組間比較，與對照組相比，#P＜0.05。

例數 時間節點對照組 5.81±1.63 6.22±1.83 12.04±2.63組別 右側 左側 雙側之和27 治療前27 治療后 6.20±1.64 6.45±1.48 12.66±2.37*中藥組 30 治療前 5.84±1.43 6.15±1.63 11.99±2.52 30 治療后 5.58±1.40 5.86±1.60* 11.43±2.48*#聯合組 5.82±1.43 6.20±1.39 12.03±2.32 29 治療前29 治療后 5.06±1.30*# 5.23±0.93*# 10.29±1.90*#

2.2 各組治療前后血清VEGF的比較 治療前組間血清VEGF水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。組內比較治療前后的VEGF水平，中藥組、聯合組VEGF水平較前顯著升高，差異具有統計學意義（P＜0.05），對照組VEGF水平較前升高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。但治療后組間比較，3組血清VEGF水平差異無統計學意義（P＞0.05）。見表8。

表8 各組治療前后VEGF比較[M（P25，P75）]Tab.8 Comparison of VEGF before and after treatment in each group[M（P25，P75）]ng/L

3 討論

不孕不育疾病本身及其治療都會造成患者的情感和心理壓力，從而影響不孕不育患者的生活質量[13]。UI患者由于難以找到明確的生理缺陷和功能損傷，更容易出現消極情緒和社交抑制等情感障礙[14]。長期心理應激狀態會嚴重影響女性的生育能力。美國生殖醫學學會和美國生殖內分泌協會發表的一項規范指出，心理應激是性功能及生育的一大障礙[15]。

心理應激下，機體會產生焦慮、抑郁等不良情緒。這與中醫學“情志致病”理論具有共通之處。中醫認為情志因素是導致多種疾病發生的重要誘因。中醫理論情志活動與“肝”的疏泄功能密切相關，葉天士《臨證指南醫案》有云：“女子以肝為先天”，強調肝對女性的重要意義。《濟陰綱目·求子門》云：“女性多氣多郁，氣多則為火，郁多則血滯，故經脈不行，諸病交作，生育之道遂阻矣。”肝疏泄功能正常，則氣血調和，情志平和，若肝疏泄太過或不及，則氣機不利，發為“怒”或“郁”。清代傅山在《傅青主女科·種子》“嫉妒不孕”篇云：“未有三部脈郁，而能生子也。若三部脈郁，肝氣必因之而更郁，肝氣郁則心腎之脈必致郁之極而莫解……其郁而不能成胎者，以肝木不舒……不能通任脈而達帶脈……則胞胎之門必閉。”說明肝氣郁結，肝郁而至脾氣郁滯，進而導致沖任不能相資，終致不能攝精成孕；又肝郁克脾，脾氣傷不能通任脈而達帶脈，沖任失調，內膜難以得精血滋養以生長，亦不能得氣之生化而運行，從而導致子宮內膜容受性下降，致胎孕不受。這與現代醫學中應激導致下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸的功能紊亂具有相似之處。

大量研究證實心理應激一方面可使下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放因子（CR），激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA），而皮質醇分泌增加可影響卵泡刺激素、黃體生成素和雌激素的峰值形成，影響卵母細胞正常生長發育[16]；另外，心理應激還可引起機體發生氧化應激反應，導致卵母細胞線粒體形成減少，加速卵母細胞凋亡，導致卵巢功能下降[17]；另一方面心理壓力過大，交感神經過度興奮誘發的兒茶酚胺類等水平升高[18]，引起子宮異常收縮，影響子宮內膜血供，干擾胚胎正常黏附和著床。有研究發現，在增殖晚期及排卵期UI女性子宮內膜及內膜下的微血管均較健康育齡婦女明顯減少[19]，與內膜灌注相關的VEGF在子宮內膜中的表達水平也明顯低于健康女性[20]，子宮內膜中VEGF表達水平與UI患者IVF-ET妊娠結局呈正相關[21-22]。此外，UI患者著床期子宮內膜中整合素（αvβ3）、同源框基因10（Hox10）、基質金屬蛋白酶（MMPs）等表達含量低，從而影響子宮內膜容受性[23-24]。因此，受損的子宮內膜容受性是UI的主要病因之一。本研究發現聯合組及中藥組患者血清VEGF水平均較治療前顯著改善，這可能是中藥聯合團體心理干預改善子宮內膜容受性的作用所在，但具體機制仍需進一步研究。子宮動脈是子宮血液循環的重要組成部分，正常的子宮動脈血流灌注是胚胎著床和發育的前提，許多學者認為子宮動脈血流灌注情況可作為預測子宮內膜容受性的指標，因此子宮血流的異常可能影響子宮內膜容受性。本研究發現對照組S/D、PI、RI均較治療前有不同程度的升高。而經過中藥或聯合治療后，中藥組及聯合組患者S/D、PI、RI均較治療前下降，提示中藥及聯合治療能夠改善子宮動脈血流灌注，改善子宮內膜容受性。

由于沒有發現明確、特定生殖缺陷或功能的損害[25]，對于UI的治療尚無統一的策略，大部分是經驗性治療。中華醫學會生殖醫學分會《不明原因性不孕癥診斷與治療中國專家共識》提出期待治療是對UI夫婦的基本建議（證據等級GPP）[9]，因此本研究選擇期待治療為對照組治療方案。但期待治療的盲目性會加重患者焦慮、緊張狀態。因此，臨床工作中，在尋求提高醫療技術水平的同時，應重視UI患者的心理壓力，及時予以心理干預。傅山認為肝郁所致不孕的治療當以“解四經之郁，以開胞胎之門”為治法，方用加減開郁種玉湯，藥物組成：白芍、香附、當歸、白術、牡丹皮、茯苓、天花粉、菟絲子、山藥。方中當歸、白芍養血柔肝，以實肝體；白術、茯苓健脾培中，以旺后天生化之源，制約肝氣過旺；香附疏肝解郁以遂肝用；牡丹皮涼血活血，天花粉生津清熱，菟絲子、山藥補腎氣調沖任，以養先天，共奏疏肝平肝、益腎健脾、解郁種子之效。現代研究發現，加減開郁種玉湯可緩解UI患者肝郁癥狀，并能減輕生育壓力[26]。團體心理干預是一種簡捷、經濟、高效的心理干預手段，近年來應用于不孕癥患者的心理治療，且療效肯定[27-28]。本研究聯合組在采用加減開郁種玉湯基礎上，聯合團體心理干預以加強身心同治之效。

綜上所述，加減開郁種玉湯聯合團體心理干預能夠改善肝郁腎虛型UI患者子宮內膜厚度、形態及子宮動脈血流灌注，進而改善子宮內膜容受性，但具體機制仍需進一步研究。