中醫藥治療兒童癲癇的臨床研究評價指標及相關問題*

吳上彬 ，朱征 ，陳芯瑩 ，楊京華 ，王輝

（1.廣東省中醫院兒科，廣州 510000；2.廣東省中醫院文子源學術流派傳承工作室，廣州 510000；3.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617；4.天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617）

癲癇是一種以持久性的致癇傾向為特征的腦部疾病，臨床出現兩次（間隔至少24 h）非誘發性癲癇發作時就可確診為癲癇[1]。癲癇典型表現為突然仆倒，昏不識人，口吐涎沫，兩目上視，肢體抽搐，驚掣啼叫，喉中發出異聲，片刻即醒，醒后如常人。癲癇是最常見和最致殘的神經系統疾病之一[2]，所有年齡段皆可發病，大約75%的癲癇始于兒童時期[3]。癲癇是造成全球神經系統疾病負擔的第三大因素[4]，是重大公共衛生問題[5-6]。

研究顯示癲癇發病率在出生第1年最高，為144/10萬人；1～10歲為58/10萬人，其中活動性癲癇發病率為0.62%[7]。中國兒童癲癇發病率為151/10萬/年[8]，癲癇持續發作可能會影響兒童的生長發育和智力，發作持續時間越長、發病年齡越低，患兒智力受損越嚴重。癲癇發作10年后，26%的患兒智商分數低于80分[9]?？拱d癇藥物治療是目前癲癇治療的首選方案，根據癲癇發作類型的不同，一線治療藥物有所差別，在治療藥物選擇上兒童與成人一致[10]。

中醫藥及中西醫結合治療在兒童癲癇治療方面具有一定的優勢[11]。當前已有中醫藥治療兒童癲癇的臨床研究發表，而恰當選擇評價指標對臨床研究的療效評價尤其重要。本研究為系統梳理中醫藥治療兒童癲癇的臨床研究評價指標使用情況，分析其科學性和合理性，對已發表的中醫藥治療兒童癲癇的隨機對照試驗進行匯總分析。為后續研究方案的設計和優化提供參考，也為構建中醫藥治療兒童癲癇的臨床研究核心指標集奠定基礎[12]。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、PubMed、The Cochrane Library和 Embase數據庫，同時追蹤已檢出文獻的參考文獻，以提高查全率。檢索時間為從建庫至2021年6月31日。

中文數據庫檢索詞為癲癇、癇病、癇證、兒童、兒科、患兒等；英文數據庫的檢索詞為Epilepsy、seizure disorder、awakening epilepsy、epilepsy awakening、epilepsy cryptogenic、cryptogenic epilepsies、Traditional Chinese Medicine、Herbalmedicine、pediatrics、child 等。

1.2 納入標準 1）研究類型：隨機對照試驗。2）研究對象：明確符合癲癇診斷標準、年齡≤18歲的患者。3）干預措施：中醫藥治療，包括中藥湯劑、中成藥、針灸、推拿等。4）評價指標：研究采用的所有指標，包括有效性評價指標和安全性評價指標等。

1.3 排除標準 1）合并其他疾病的研究。2）重復發表的研究。

1.4 數據提取 由2名研究者按照納入、排除標準獨立進行篩選和資料提取，并交叉核對。如遇分歧，經討論解決。采用Excel表格進行信息提取，提取內容包括：研究題目、作者、發表年份、研究試驗組患者數、對照組患者數、干預措施、對照措施、評價指標等。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 初篩獲得5 394篇文獻，其中中文文獻5 383篇，英文文獻11篇。查重后共得到3649篇文獻，通過閱讀標題及摘要納入文獻147篇，閱讀全文復篩，排除90篇，最終納入文獻57篇，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature search and selection process

2.2 納入研究基本信息 提取了納入中醫藥治療兒童癲癇隨機對照試驗的發表時間、患者數、試驗組和對照組的治療方案等信息并進行分析。研究的基本信息詳見開放科學（資源服務）標識碼（OSID）。

2.2.1 發表年份 57個隨機對照試驗最早發表于2001年，自2013年始，中醫藥治療兒童癲癇的研究數有所上升[13]，2015年和2016年各有7篇隨機對照試驗發表。2013年后發表的中醫藥治療兒童癲癇的隨機對照試驗為37個（64.91%）。結果見圖2。

圖2 中醫藥治療兒童癲癇隨機對照試驗發表時間Fig.2 Posted time of randomized controlled trials of childhood epilepsy treating by traditional Chinese medicine

2.2.2 納入病例數 57個中醫藥治療兒童癲癇的隨機對照試驗納入患者數為37～190例。患者數為50例以下的研究共7個（12.28%）；患者數介于50～100例的研究34個（59.65%）；患者數大于100例的研究16個（28.07%）。

2.2.3 干預措施類型 根據試驗組的治療方案，將納入的中醫藥治療兒童癲癇隨機對照試驗的干預措施進行分類，共得到7類。其中干預措施為中藥湯劑的研究32個（56.14%），包括醒神愈癇湯、定癇湯加減、止癇湯和地龍消癇湯等；干預措施為中成藥的研究15個（26.32%），包括復方丹參片、羚羊角顆粒、愈癇靈顆粒、羚羊角顆粒等；干預措施為中藥湯劑聯合針灸的研究4個（7.02%）。見表1。

表1 納入研究干預措施分類統計Tab.1 Classified statistics of interventions for included literature

2.3 評價指標情況

2.3.1 指標頻次 57個隨機對照試驗共報告95個評價指標，指標共計使用206次。其中有效性指標80個，共計使用171次；安全性指標15個，共計使用35次。單個研究評價指標數量最少為1個，最多達12個，使用5個及以上評價指標的研究共19個（33.33%）。

有效性指標方面，單個研究中最少使用1個，最多達11個，其中使用5個及以上有效性指標的研究有11個（19.30%），使用5個以下有效性評價指標的研究有46個（80.70%）。

安全性指標方面，單個研究中最少使用0個，最多使用4個。29個研究使用1個安全性指標（50.88%），26個研究未選擇安全性指標（45.61%）。其中1個研究使用4個安全性指標，分別為血常規、肝功能、腎功能、不良反應情況，1個研究使用2個安全性指標，分別為不良反應情況、治療安全性。

2.3.2 主次要指標 57個隨機對照試驗僅有1個研究明確了主要指標，此研究[14]所選用的主要評價指標為疾病療效、中醫證候療效、認知功能測驗和智力測驗，未提及次要指標；其余研究均未明確主要指標和次要指標。

2.3.3 指標域及歸類 將提取的指標名稱進行規范化處理，具體包括：1）在保證原意不變的情況下進行規范表述，如將癲癇發作頻率、癲癇發作次數、發作頻率、癲癇發作頻次等統一標化為“癲癇發作頻率”。2）對同一指標不同表達方式進行合并，如將臨床療效、療效判定、療效評定、療效評估、臨床癥狀改善情況等統一歸為“臨床療效”。3）將理化檢查指標進行歸類整理，如將血清S100β、血清膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、血清高遷移率族蛋白（HMGB1）、血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）等統一歸為“血清標志物”。將血清白細胞介素（IL）-6、血清IL-1β、血清基質金屬蛋白酶（MMP）-9、血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血清超敏 C 反應蛋白（hs-CRP）統一歸為“炎癥因子”。

按照上述的規范方法，將95個指標規范為21個指標。根據指標的功能屬性，參照COMET手冊，按照癥狀體征、中醫證候、理化檢查、生活質量、安全性指標、遠期預后、經濟學評估7個指標域進行歸類統計[15]，詳見OSID。具體指標歸類情況見圖3。

圖3 中醫藥治療兒童癲癇隨機對照試驗評價指標域及指標歸類Fig.3 Classification of clinical evaluation outcomes for randomized controlled trials of childhood epilepsy treating by traditional Chinese medicine

3 討論

57個中醫藥治療兒童癲癇的隨機對照試驗共報告了95個評價指標。通過對指標進行匯總分析，發現其存在指標名稱不規范、主要指標和次要指標報告不全及數量不當、安全性指標選用不規范、忽視安全性指標、忽視經濟性指標和遠期預后指標等問題。

3.1 指標名稱不規范 中醫藥治療兒童癲癇的隨機對照試驗指標選用存在不規范現象，主要表現在以下幾個方面：1）同一指標名稱使用隨意，如癲癇發作情況有癲癇發作頻率、癲癇發作次數、發作頻率等多個表達。2）將連續變量的指標變換為分類變量的指標形式，如腦電圖異常波形次數變換為腦電圖改善率。3）指標的療效判定標準不一致，如臨床療效包括《中藥新藥指導原則》《小兒癲癇診療方案》等不同的判定標準。4）指標測量時點報告不全，如僅12個研究報告了指標的測量時點，對于癲癇而言，意識障礙量表、智力量表和腦電圖等指標在不同的時間點測量可能結果會有很大的差別，因此需要報告測量時點。5）同一指標的測量時點差異大，如超氧化物歧化酶（SOD）指標，測量的最短時間為15 d，最長為360 d。相同指標的測量時間不一致，代表的臨床意義可能不同。以上指標選用不規范現象將影響研究結果的二次利用，不利于臨床研究結果轉化為臨床決策證據，將在一定程度上造成研究浪費[16]。

3.2 主要指標和次要指標選用不恰當 主要指標和次要指標的選擇需要根據研究目的以及研究類型而定，主要指標需要具備公認度、客觀性和易測量等特點。主要指標應與試驗的主要目的相關，確切反映藥物有效性或安全性，研究方案制定階段即需要確定主要指標的名稱、數量及測量方法[17]。通常一個臨床試驗主要指標只有1個，且用于估計試驗樣本量，如同時評價多個主要指標，需要考慮控制Ⅰ類錯誤的方法[17]。

次要指標用于回答與試驗目的相關的問題，一個臨床試驗中通常有多個次要指標。次要指標本身不足以為療效評價提供可以信服的直接證據，尤其在主要指標未顯示出統計學意義時，應該對次要指標進行分析，但其分析結果多被認為是支持性的或探索性的結果[18]。而在探索性臨床試驗中，主要指標和次要指標的結果均可為進一步的臨床試驗設計提供線索。若研究開始后或統計分析階段再改變指標的定義或測量標準將降低結果的可信度。

3.3 中醫指標選用較少 中醫立足的根本在療效，中醫藥臨床研究應注重中醫藥治療優勢和特點的評價，在中西醫聯合用藥的研究中需要突出中醫藥干預措施的主要性和代表性，因此需要選擇合適的中醫藥特色指標[19]。本研究納入的中醫藥治療兒童癲癇隨機對照試驗中中醫藥相關指標僅有中醫癥狀積分和中醫證候積分，45個研究（78.95%）未報告中醫證型及中醫診斷依據，缺乏對中醫藥指標選用的重視。

中醫藥治療兒童癲癇的隨機對照試驗選用中醫藥相關指標較少可能與當前缺乏公認的中醫藥特色指標相關，也可能與研究者為了使研究結果得到更廣泛的認可，主動選擇西醫指標有關。因此需要加強中醫藥指標的研制和能反應中醫藥特色療效的西醫指標的發掘。

3.4 安全性指標選用不規范 有效性和安全性是干預措施在臨床應用需要考慮的兩個最重要的因素，而藥品的不良反應是其固有屬性，更應密切關注藥品安全性問題。研究顯示，藥物不良反應是歐盟導致住院死亡的第5大原因[20]，與不良反應相關的住院患者占總體住院患者數的6.5%[21]。

安全性評價方面除需報告不良事件發生率、不良反應發生率和不良事件的發生過程等，還應根據干預措施的具體情況選用恰當的評價指標。如抗癲癇藥物丙戊酸鈉對年齡小于2歲或有遺傳代謝病的兒童有發生肝損害的危險性[22]，肝功能即是重要的安全性評價指標；卡馬西平可能導致心動過緩、心律失常等不良反應[23]，心電圖則是這類藥物臨床研究選用的重要安全性評價指標。本研究中45.61%的隨機對照試驗未報告安全性評價指標，安全性指標選用的規范性需進一步提高。

3.5 忽視經濟性指標和遠期預后指標 兒童癲癇的緩解率、病死率是患兒、家長和醫生最關心的問題，其次智力、學習、社交和認知功能也是判斷預后的重要指標。通過分析發現，中醫藥治療兒童癲癇隨機對照試驗采用的指標以中間指標為主，如發作頻次、持續時間、炎癥因子等，遠期指標如痊愈、認知能力和智力量表等選用較少。由此可以看出指標選擇未充分考慮臨床決策的需要，對于兒童神經系統類疾病，尤其是癲癇可能導致認知功能減退，缺乏遠期預后類指標將使研究的臨床價值大打折扣。

此外，發表于國際高水平期刊的相關隨機對照試驗常從有效性、安全性和經濟性等方面評價藥物的療效，直接指導臨床用藥。如抗癲癇藥物的兩項重要研究SANAD I研究[24]和SANAD II研究[25]從有效性、安全性及經濟性方面對傳統抗癲癇藥和新型抗癲癇藥進行比較，最終推薦拉莫三嗪作為部分癲癇發作的一線用藥。研究使用質量調整生命年（QLAY）和增量成本-效果比（ICER）相對量化地評價藥物治療效果和成本效益[25]，而中醫藥治療兒童癲癇的隨機對照試驗中忽視了對這類評價經濟性指標的使用。