pSOFA評分聯合C-反應蛋白、降鈣素原在膿毒癥患兒預后評估中的作用

周 彬，曾詞正，黃宇戈，鐘娩玲，吳家園

(1.廈門市兒童醫院(復旦大學附屬兒科醫院廈門醫院) 兒童重癥醫學中心，福建 廈門 361006；2.廣東醫科大學附屬醫院 兒童醫學中心，廣東 湛江 524001)

膿毒癥是指宿主對感染反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙[1]。據統計，全球每年約有300萬新生兒及120萬兒童被診斷為膿毒癥，膿毒癥的患病率為2.9%，病死率約為3.5%[2-3]。膿毒癥作為一種危急重癥，嚴重影響兒童的生命健康及預后。因此，如何早期診斷、治療及評估膿毒癥的預后一直是國內外學者研究的重點內容。

兒童序貫器官功能障礙(pediatric sequential organ failure assessment，pSOFA)評分作為兒童膿毒癥診斷和預后評估的新標準，近年來被推薦使用，國內外學者的研究表明，它在兒童膿毒癥預后評估中具有重要意義[4-5]。然而，在成人序貫器官功能障礙評分(sequential organ failure score，SOFA)基礎上建立的pSOFA評分，仍然存在許多不足之處[6-7]。感染和器官功能障礙是膿毒癥發生發展的兩個重要因素，它們在膿毒癥預后評估中起著重要作用。在pSOFA評分中缺乏感染相關的生物標志物將有可能導致兒童膿毒癥的過度診斷和治療[6-8]。

細菌感染是兒童膿毒癥最常見的病因[9]。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和降鈣素原(procalcitonin，PCT)是細菌感染的傳統生物標志物，在兒童膿毒癥的診斷和預后評估中起著重要作用[10-14]。

本研究旨在探討pSOFA評分聯合CRP、PCT對兒童膿毒癥預后評估的影響，以確認pSOFA評分中缺乏感染相關的生物標志物是否會降低童膿毒癥診斷的特異性，從而指導臨床診療。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本研究采用單中心觀察性研究方法，回顧性收集2018年8月至2019年8月我院兒童重癥監護病房(pediatric intensive care unit，PICU)住院的712例患兒的臨床資料，包括：年齡、性別、PICU住院時間、總住院時間、感染部位、病原體、需要機械通氣、機械通氣時間、是否持續泵入血管活性藥物、機械通氣時間、格拉斯哥昏迷評分、胃腸功能、入院后28天生存結局，以及入院后第1個24小時內的血清CRP、PCT濃度、pSOFA評分相關指標等，選擇每個指標的最差值計算pSOFA得分[15]。根據納入與排除標準共289例患兒被納入研究，根據28天生存結局分為生存組和死亡組，見圖1。

圖1 研究對象納入流程圖

納入標準：(1) 符合2005年國際兒科會議膿毒癥診斷標準[16]；(2) 年齡：新生兒到年滿 14 周歲； (3) 臨床資料完整。

排除標準：(1) 患有自身免疫性缺陷??； (2) 患有血液腫瘤性疾病； (3) 服用免疫抑制劑類藥物； (4) 因疾病需長期服用激素； (5) 研究者認為患兒不適合參與研究者(包括：存在遺傳代謝性疾病、存在嚴重的創傷應激反應等)； (6) 臨床資料不完整。

1.2倫理審批 本研究所收集資料均為臨床危重病人常用指標，并不增加患兒痛苦、不加重患兒病情、不增加患兒家屬經濟負擔，符合倫理學要求。因本研究為回顧性觀察研究，獲得醫院醫學倫理委員會批準(批件號：PJ2020-089)，患兒監護人知情同意豁免。

1.3樣本量計算 本研究的主要評價指標為AUC，目的是評價pSOFA評分聯合CRP、PCT等感染相關生物標志物在重癥監護室膿毒癥患兒診斷及預后評估中的作用。最新的文獻報道顯示：pSOFA評分受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.937，且存活組與死亡組人數之比為37[5]；本研究顯著水平(a)取0.05，檢驗效能(1-b)取0.8，存活組與死亡組人數間比值取50；本研究為回顧性橫斷面研究，脫落率為0%；經Pass15，ROC_Test for ROC Curve軟件進行樣本量估算，總共需要153名膿毒癥患兒。

2 結 果

2.1入選病例總體情況 共289例患兒被納入本研究，其中存活組254例(87.9%)，死亡組35例(12.1%)；男性188例(65.1%)，女性101例(34.9%)，男女比例(1.86∶1)；中位年齡為6(2，24)月。

在289例患兒中，PICU住院時間為(6.8±8.2)天，總住院時間為(12.4±10.8)天；血清CRP濃度為7.3(2.9、21.5) mg/L，血清PCT濃度為0.4128 (0.1、2.1) μg/L；感染灶：感染灶不明82例(28.4%)，呼吸系統感染149例(51.6%)，消化系統感染10例(3.5%)，泌尿系統感染11例(3.8%)，神經系統感染24例(8.3%)，循環系統感染1例(0.3%)，血源性感染5例(1.7%)，其他部位感染7例(2.4%)；病原體：病原體不明232例(80.3%)，肺炎鏈球菌4例(1.4%)，腸桿菌1例(0.3%)，鮑曼不動桿菌3例(1.0%)，銅綠假單胞菌6例(2.1%)，金黃色葡萄球菌4例(1.4%)，大腸埃希菌3例(1.0%)，白色念珠菌7例(2.4%)，沙門菌2例(0.7%)，埃及嗜血桿菌1例(0.3%)，沃氏葡萄球菌2例(0.7%)，腸球菌1例(0.3%)，巨細胞病毒12例(4.2%)，流感病毒1例(0.3%)，皰疹病毒4例(1.4%)，腺病毒1例(0.3%)，腸道病毒71型1例(0.3%)，肺炎支原體4例(1.4%)。

2.2兩組基礎資料比較 兩組性別、感染灶、病原體、PICU住院時間、總住院時間、血清CRP濃度比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；但在年齡、是否連續泵入血管活性藥物、機械通氣時間、格拉斯哥昏迷評分、胃腸功能、血清PCT濃度方面，兩組差異有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組住院期間臨床資料比較

2.3二元logistic回歸分析結果 pSOFA評分和是否連續泵入血管活性藥物是膿毒癥兒童預后不良的高危因素(P<0.05)，見表2。

表2 影響膿毒癥患兒預后的高危因素的二元logistic回歸分析結果

2.4各種指標對膿毒癥患兒死亡的預測能力 CRP預測膿毒癥患兒死亡的ROC曲線AUC為：0.547(95%CI：0.488-0.606)，Z=0.819，P=0.4016；PCT為：0.667(95%CI：0.609-0.721)，Z=2.953，P=0.0031；而pSOFA+CRP、pSOFA+PCT與pSOFA評分的AUC均為：0.947(95%CI：0.914-0.970)，Z=28.149，P<0.05，見表3，圖2～3。

表3 CRP、PCT與pSOFA評分聯合診斷對重癥監護室膿毒癥患兒死亡的預測能力

圖2 CRP、PCT與pSOFA評分對重癥監護室膿毒癥患兒死亡的預測能力

圖3 CRP、PCT與pSOFA評分聯合診斷對重癥監護室膿毒癥患兒死亡的預測能力

2.5各種指標在兒童膿毒癥嚴重程度預測能力的驗證結果 將254例存活組患兒根據是否伴有多器官功能障礙分為膿毒癥組211例(83.1%)與嚴重膿毒癥組43例(16.9%)；CRP、PCT、pSOFA評分、pSOFA+CRP和pSOFA+PCT對患兒膿毒癥嚴重程度的預測能力的AUC分別為：CRP 0.601(95%CI：0.538-0.662)0.05)，見表4，圖4。

表4 CRP、PCT、pSOFA評分、pSOFA+CRP和pSOFA+PCT對患兒膿毒癥嚴重程度的預測能力

圖4 CRP、PCT、pSOFA評分、pSOFA+CRP和pSOFA+PCT對患兒膿毒癥嚴重程度的預測能力

3 討 論

膿毒癥是宿主對感染反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙[1]。其本質是感染導致機體炎癥反應失衡，大量細胞因子釋放，激發機體氧化應激、凝血系統反應失衡，從而對機體組織、器官造成損傷[17]，且隨著膿毒癥研究的深入，膿毒癥的發生機制已逐漸涉及到細胞功能、代謝、基因和微循環等多種層面[18-19]。盡管膿毒癥發病機制復雜多樣，但感染與器官功能障礙仍是其發生發展的重要組成部分。據世界衛生組織估計，每年5歲以下兒童的死亡人數中約有100萬人(約10%)是由膿毒癥引起的[20]。因此，如何早期識別膿毒癥，評估膿毒癥的嚴重程度和預后一直是國內外學者研究的熱點。

兒童器官功能障礙評分2(pediatric logistic organ dysfunction sore 2，PELOD2)、兒童多器官功能障礙評分(pediatric multiple organ dysfunction score，P-MODS)、兒童危重病例評分(pediatric clinical illness score，PCIS)等評分方法是以往常用于預測危重患兒預后的兒童危重評分，且許多研究表明這些評分方法在兒童危重癥預后評估中具有重要意義[15, 21-22]。但是這些危重癥評分方法，評分指標多樣復雜，不利于臨床及時記錄。

近年來，SOFA評分因其評分方法簡單有效，被廣泛用于成人膿毒癥預后評估。但其評估指標參考數據來自于成人，故不適用于兒童[23-24]。國外學者通過參考成人SOFA、兒童PELOD2等評分指標，并結合不同年齡層兒童生理特征制定了一個適用于兒童膿毒癥診斷的新標準，即pSOFA評分，并通過研究發現pSOFA評分在PICU危重患兒的病情及預后評估中具有重要意義[4]。而且，Zhong等[5]學者對pSOFA評分在PICU膿毒癥患兒的預后評估中的作用進行了驗證，發現pSOFA評分的意義優于其他評分系統，其AUC高達0.937。因此，pSOFA評分被推薦用于兒童膿毒癥診斷與預后評估。本研究再次驗證pSOFA評分在膿毒癥患兒死亡風險的預測價值較大(AUC 0.947，95%CI：0.914-0.970)；然而，pSOFA評分中缺乏感染相關生物標志物指標，有可能導致臨床工作者在使用pSOFA評分評估兒童膿毒癥時，忽視感染這一先決條件，將導致膿毒癥的過度診療[6]。

研究表明細菌感染是兒童膿毒癥最常見的病因[9]。CRP、PCT作為傳統的感染相關生物標志物，目前仍被臨床廣泛使用。國內外有大量文獻表明，外周血CRP、PCT水平能較準確地預測感染及膿毒癥，對膿毒癥診斷及動態評估膿毒癥嚴重程度及預后具有重要意義[25-27]。本研究發現CRP、PCT對重癥監護室膿毒癥患兒死亡的預測能力的AUC分別為：0.547(95%CI：0.488-0.606)，0.667(95%CI：0.609-0.721)，可見CRP或PCT單因素對重癥監護室膿毒癥患兒死亡的死亡預測能力較差，但PCT較CRP的預測能力稍強；這可能提示我們，感染并不是膿毒癥患兒的直接死亡原因，其僅僅是膿毒癥發生發展的啟動因子，而由感染誘發的一系列炎癥免疫反應失衡，從而造成的器官功能障礙才是膿毒癥的直接死亡原因，器官功能障礙與兒童膿毒癥的預后密切相關。這與第3次國際膿毒癥會議強調將器官功能障礙作為評價膿毒癥預后的主要指標的原因相符合[16]。

而將CRP、PCT聯合pSOFA評分對重癥監護室膿毒癥患兒死亡的預測能力的AUC均為：0.947(95%CI：0.914-0.970)，可見CRP、PCT聯合pSOFA評分對重癥監護室膿毒癥患兒死亡有較強的預測能力，但與單純用pSOFA評分對重癥監護室膿毒癥患兒死亡的死亡預測能力并無差異(P>0.05)；并且在對存活組患兒膿毒癥嚴重程度的預測能力進行分析，結果表明：pSOFA評分與pSOFA+CRP、pSOFA+PCT對膿毒癥患兒嚴重程度的預測價值大于CRP、PCT等感染相關生物標志物；但是pSOFA評分與pSOFA+CRP、pSOFA+PCT間AUC比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

最終本研究結果表明在 pSOFA 評分中加入 CRP、PCT 等感染相關生物標志物與單純用 pSOFA 評分相比并不能有效提高對重癥監護室膿毒癥患兒的死亡預測能力，出現這種結果的原因可能是：(1)感染是膿毒癥的啟動因子，而膿毒癥患兒的直接死亡原因在于機體失衡的炎癥風暴所致的多器官功能障礙；(2)嚴重的膿毒癥、膿毒性休克造成組織器官功能障礙，產生釋放 CRP、PCT 等感染生物標志物的細胞損傷，使血清中 CRP、PCT 濃度減低，從而無法起到協助診療的作用；(3)早期積極有效的抗感染治療與滯后的體液檢查，導致 CRP、PCT 等血清學檢查結果與臨床不符；(4)實驗室檢測儀器和試劑盒的靈敏度不足，造成檢測誤差；(5)本研究為單中心、回顧性研究，研究時間短，樣本量小，可能存在選擇性偏倚；(6)本研究以患兒入住 PICU 后第1個24小時中的最差值進行資料收集及危重癥評分，沒有進行動態監測，對膿毒癥嚴重程度的評估存在不足，均可能影響試驗結果，需采用前瞻性、多中心、長時間、擴大樣本量的臨床研究進一步證實。

本研究的創新性：在膿毒癥研究的基礎上，將 CRP、PCT 等感染相關生物標志物與膿毒癥pSOFA 評分進行聯合，為制定出更完善的兒童膿毒癥早期診斷與預后評估方法奠定基礎。

本研究的不足：(1)本研究為回顧性橫斷面研究，不能強有力的說明因果關系；(2)本研究為單中心、回顧性研究，研究時間短，樣本量小，可能存在選擇性偏倚；(3)本研究以患兒入住 PICU 后第1個 24 小時中的最差值進行資料收集及危重癥評分，沒有進行動態監測，對膿毒癥嚴重程度的評估存在不足；(4)本研究樣本量太少，存在大量數據丟失，無法進行 CRP、PCT 等指標的分層分析，導致實驗結果可信度降低。

4 小 結

本研究通過探討 pSOFA 評分聯合 CRP、PCT 對膿毒癥患兒預后評估的作用，結果表明在 pSOFA 評分基礎上增加 CRP、PCT 等感染相關生物標志物并不能增加對膿毒癥患兒預后的評估能力。因此在兒童膿毒癥的早期診斷、預后評估及治療中，應更加注重器官功能損害，而不應該過分依賴 CRP、PCT 等感染相關生物標志物。

膿毒癥的發生發展離不開感染與器官功能損害，其中感染是因，器官功能障礙是果，感染誘發機體的炎癥免疫失衡是造成器官功能損害的主要機制，而器官功能障礙將直接影響患兒預后。盡管試驗結論表明 CRP、PCT 聯合 pSOFA 評分并不能提高臨床兒童膿毒癥診斷及預后評估的能力，但仍不能忽視感染指標在膿毒癥診斷及治療中的重要作用。動態監測、評估膿毒癥的器官功能損害及恢復情況，對膿毒癥患兒預后評估更具重要意義。