CD163在常見腫瘤中的臨床意義及研究進展

成紅軍，潘志昂，祝成樓，馬繼春，李偉東，逯濤峰，達明緒

(1.寧夏醫科大學 第一臨床醫學院， 寧夏 銀川 750000；2. 蘭州大學 第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫藥大學 第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000； 4.甘肅省人民醫院 腫瘤外科，甘肅 蘭州 730000)

清道夫受體(scavenger receptor，SR)是一種可以結合多種化學修飾脂蛋白的糖蛋白受體，包括A、B、C、D、E、F、G和H、I、J等[1]。它們被證明發揮重要的生理和病理作用，包括在病原體清除、脂質運輸、內穩態和免疫[2]。其中CD163是一種多功能的內吞受體，其特征是一種富含半胱氨酸(SRCR)重復的長程清除率受體[3]，也被稱為人體血紅蛋白-觸珠蛋白清除劑的親和力受體，是M2型腫瘤相關巨噬細胞表面特異性標志物。本文通過對CD163在常見腫瘤中表達及最新研究進展進行綜述，討論CD163在腫瘤發生發展過程中的臨床意義，期望能為腫瘤的診斷、治療和預后提供新見解和新思路。

1 CD163的結構和功能

1.1CD163的結構 CD163是相對分子質量為130 k的跨膜糖蛋白，在富含半胱氨酸重復序列內部，每6～8個半胱氨酸殘基通過二硫鍵連接[4]，并由單個外顯子翻譯，屬于B族清道夫受體成員[5]。細胞外的CD163富含9個半胱氨酸結構域，由一個I型跨膜片段和一個短小的細胞內胞質尾區所組成，每個半胱氨酸結構域是由以α-螺旋為核心的5～6個β-折疊構成的[6]。

1.2CD163的功能 CD163是人體血紅蛋白-觸珠蛋白清除劑的親和力受體，也是M2型腫瘤相關巨噬細胞表面特異性標志物。它是一種雙重免疫調節劑，能夠刺激免疫反應，也能抑制免疫反應[7]。CD163可以作為血紅蛋白受體參與血紅素亞基降解和清除，發揮了清道夫受體的功能，避免了疾病的產生[8]。也可作為成紅血細胞黏附受體，直接與幼紅細胞相互作用，促進這些細胞的生長[9]。還可以作為病原體的受體，與病毒的吸附有關[10]。CD163 分子也是一種腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導劑受體的結合蛋白，作為腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導劑受體參與腫瘤細胞的增殖或凋亡，通過控制 CD163 受體而影響它介導的TWEAK通路，在對抗腫瘤的研究上具有重要意義[11]。此外，CD163除了發揮正常生理生物學作用外，也可能通過吞噬血紅蛋白和血紅素分解，影響鐵的攝取和循環，高表達的CD163還參與動脈粥樣硬化、急性胰腺炎、糖尿病、癌癥等疾病的發生發展[12-15]。

2 CD163在腫瘤中的作用

2.1CD163與乳腺癌 2020年全世界新發癌癥1930萬例, 新增死亡人數1000萬例, 乳腺癌成為全球最常見惡性腫瘤之一, 新發病例226萬例，新增死亡人數68萬例[16]。我國是癌癥高發國家之一, 乳腺癌的發病數也持續上升, 但得益于早期發現和綜合治療手段的應用, 生存率得到了較大改善[17]。Jamiyan等[18]研究發現CD163+TAMs通過釋放趨化因子來促進腫瘤的生長和轉移，不僅通過調節TAMs在腫瘤間質中的免疫反應而影響三重陰性腫瘤的預后，而且通過直接影響腫瘤巢影響三陰性乳腺癌的預后，是三陰性乳腺癌較差復發存活率和總生存期的獨立預后因素。Shabo等[19]的研究表明，大約50%的乳腺癌患者都有巨噬細胞抗原CD163的表達，這反過來又與早期遠處復發和生存率低有關，可能與癌細胞和腫瘤相關巨噬細胞之間存在融合，形成更容易發生遠處轉移的雜交細胞有關。Yang等[20]研究發現CD163是M2巨噬細胞高度特異性的生物標志物，是BLBC患者的復發存活率和總生存率更差的獨立危險因素，可作為獨立的預后預測因子，成為巨噬細胞中心治療策略的指標或潛在靶點。以上文獻說明，CD163的高表達與乳腺癌進展和不良預后密切相關，是乳腺癌患者的獨立預后標志物，可作為以巨噬細胞為中心的治療策略的指標或潛在靶點。

2.2CD163與肺癌 肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。到2020年統計，新增肺癌220萬例，新增死亡人數180萬例，也是2020年癌癥死亡的主要原因，約占確診癌癥的1/10(11.4%)和死亡的1/5(18.0%)[16]。目前臨床上肺癌的治療仍以手術治療為主，輔以放療、化療和藥物治療等綜合治療。然而，肺腺癌存在多種原癌基因誘發、耐藥性高、惡性侵襲轉移等問題，使其針對性的治療和篩查十分困難。Yu等[21-22]發現CD163-巨噬細胞與肺間質密切相關，CD163是M2表型的特異性表面標記，M2巨噬細胞參與促進肺癌侵襲和腫瘤生長。Matsubara等[23]發現CD163陽性的癌細胞與生存不利相關，無進展生存期和總生存期明顯縮短，CD163陽性癌細胞是肺腺癌和鱗狀細胞癌臨床病程惡化的預測因子，可能與CD163相關信號誘導巨噬細胞激活和產生IL-6和CXCL2等促腫瘤細胞因子有關。由此可見，CD163的陽性表達可以促進肺癌細胞的發展，與肺癌密切相關，有望成為肺癌新的預測標志物。

2.3CD163與胃癌 胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，發病率居全球第 5 位，致死病因居第 3 位，對人類的健康造成很大的威脅。據GLOBOCAN 數據統計顯示，2020 年胃癌新發病例為 108 萬例，死亡病例超過76.8萬例[16]。在我國平均每年新診斷胃癌患者約40萬例，發病率和死亡率位居腫瘤相關疾病的第3位。胃癌患者早期臨床癥狀不明顯，缺乏有效的輔助診斷，預后差，死亡率高[24-25]。Zhang等[26]認為極化的CD163+TAMs可能誘導癌細胞干細胞分化，從而促進胃癌復發和轉移，是胃癌患者，尤其是復發患者復發和預后較差的獨立危險因素。Huang等[27]認為CD163+TAMs通過重塑細胞外基質、增強腫瘤細胞的遷移和侵襲以及調節血管生成來促進腫瘤進展，是胃癌患者預后標志物。 Cheng等[28]認為CD163是胃癌中STAT3的新靶基因，CD163可能是一個潛在的不良預后標志物和胃癌治療靶點。Park等[29]認為CD163+TAMs與腫瘤的進展有關，且與胃癌中CXCL12的表達相關，可能通過血管生成參與腫瘤發生發展。我們課題組前期通過檢測M2型TAMs標志物CD163的表達水平，根據我中心胃癌患者隨訪資料，分析M2型TAMs標志物CD163表達水平與患者預后的關系結果提示，胃癌微環境中以M2型巨噬細胞為主，與胃癌患者不良預后密切相關，有望成為胃癌早期臨床診斷的分子標志物和精準治療的靶點。因此，CD163的高表達可以通過不同的形式促進胃癌細胞的侵襲和遷移，并分析胃癌患者預后情況，在胃癌中具有相當重要的作用，有望為胃癌治療提供一個新靶點。

2.4CD163與胰腺癌 據報道，2020年胰腺癌新增49萬例，新增死亡人數46萬例，死亡與新增病例幾乎相等，因為它的預后很差，是兩性癌癥死亡的第七大原因[16]。胰腺癌患者早期多無明顯不適癥狀，到確診時已經超過90% 的患者存在遠處轉移灶，5年總生存率約為9%[30-31]。Pan等[32]提出高CD163+M2浸潤與高pt分期和腫瘤直徑大小相關，提示M2巨噬細胞可能參與了PDAC的腫瘤生長和進展。Hu等[33]通過免疫組化法檢測99例胰腺癌患者，發現以CDCD163+為陽性特征的巨噬細胞2巨噬細胞高表達直接與胰體尾腫瘤密切相關。且高密度浸潤的患者生存期短于低密度浸潤患者，得出密集的CD163+M2巨噬細胞浸潤到間質是一個獨立的預后因素。Chae等[34]通過免疫組化法檢測發現，Ⅱ期或Ⅲ期胰腺癌患者腫瘤中的CD163表達明顯高于IB期，說明CD163可能作為胰腺癌病理分期的一項新指標，且 CD163與胰腺癌患者癌癥晚期和總生存期縮短有關，是影響胰腺癌生存的重要因素。Cai等[35]研究表明CD163+巨噬細胞是PanNET中最有價值的預后標志物，即在PanNETs中，更高的CD163+巨噬細胞與較差的無病生存率和疾病特異性生存率相關。Rami等[36]提出腫瘤細胞中CD163+TAMs表達較高與預后較差有關，提示它可能作為PanNET預后指標。由此可知，CD163與胰腺癌的病理分期及預后生存都有一定的相關性，可能成為判斷胰腺癌預后的新的指標。

2.5CD163與結直腸癌 2020年估計有超過190萬例新增的結直腸癌 (包括肛門)病例和93萬例死亡，約占癌癥病例和死亡病例的1/10[16]。我國結直腸癌的發病率有逐漸升高的趨勢，每年新發病例約38萬，死亡例數約20萬[37]。結直腸癌早期表現不明顯，發現時多為中晚期，尋找新的結直腸癌腫瘤標志物有較大的臨床意義。Shabo等[38]研究結果表明，原發直腸癌表達CD163，而CD163陽性表達的患者局部復發更早，這種表型特征與早期局部復發、較短的生存時間和細胞凋亡減少有關。Chen等[39]研究發現CD163+TAMs通過調節 JAK2/STAT3/miR-506-3p/FoxQ1 軸誘導 EMT 程序以增強結直腸癌遷移、侵襲和 CTC 介導的轉移，這反過來導致產生促進巨噬細胞的 CCL2招募，揭示了結直腸癌微環境中免疫細胞和腫瘤細胞之間的新串擾。說明CD163+TAMs浸潤增加與結直腸癌的預后不良顯著相關，且促進結直腸癌的擴散和浸潤。Xue等[40]通過免疫組化檢測法檢測結直腸癌中組織中CD163+TAM浸潤情況，并采用Kaplan-Meier法進行生存分析，得出高水平的CD163+TAM浸潤預示著較短的總生存率和無病生存率，是結直腸癌患者預后的獨立危險因素，也是死亡和復發的危險因素，對行切除手術的結直腸癌患者的預后和術后治療具有指導意義。但是，隨著CD163陽性巨噬細胞的滲入增加，患者的存活率有提高的趨勢，這一趨勢在分期校正后也得到了證實[41]。得出CD163+TAMs在結直腸癌組織間質浸潤與存活率顯著增加相關，并可能發揮抗腫瘤作用，但具體機制，有待進一步研究來證明。在同一腫瘤中CD163的表達與結直腸癌患者的預后生存有不同的結果，這說明，對于CD163在結直腸癌預后中的表達，需要更多實驗和更大樣本的分析來闡明。以上研究表明，CD163的表達與結直腸癌發生發展密切相關，有望成為結直腸癌新型腫瘤標志物。

2.6CD163與肝癌 肝細胞肝癌(HCC)是世界上常見的惡性腫瘤之一，2020年，原發性肝癌是全球第六大常見癌癥和第三大癌癥死亡原因，新增病例約90萬例，死亡83萬例[16]。Minami等[42]通過免疫組化得出在中位腫瘤大小≥3.5 cm的患者和低分化HCC患者中，CD163陽性細胞的數量也顯著增加。且CD163表達越高，其預后越差，說明CD163的高表達與肝細胞癌較差的預后相關。Kong等[43]通過免疫組化，檢測了295名治愈性切除后的HCC患者CD163+的表達情況，發現CD163細胞的密度與腫瘤和瘤周肝組織中的CD68細胞的密度相關。在另一組107名HCC患者中，術前可溶形式CD163(sCD163)的血漿濃度與活動性肝炎相關因素相關，但與腫瘤侵襲標志物無關。總之，CD163細胞局部浸潤和血漿sCD163在HCC中的意義有限，它們更可能是與活動性肝炎相關的標志物，而不是腫瘤進展。Hasita等[44]研究發現CD163+TAM與誘導血管形成和調節性T細胞數量的關系更為密切，由于組織中高密度的CD163+TAM是無病生存的獨立危險因素，CD163+TAM可能是評估肝內膽管癌(ICC)患者臨床預后的有用標志物。因此，CD163可能成為肝癌預后評估的標志物。

2.7CD163與其他腫瘤 CD163在其他腫瘤中也發揮著重要作用，如：Kanno等[45]通過免疫組織化學和逆轉錄聚合酶鏈反應證實了CD163在腦膜瘤中的表達，并提供了CD163通過粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的產生來防止腦膜瘤凋亡的新的分子功能，他們證明了CD163的表達可以誘導腦膜瘤細胞產生G-CSF，而CD163表達衍生的G-CSF通過抑制細胞凋亡促進腦膜瘤進展，CD163和G-CSF不僅可以作為惡性腫瘤的診斷標志物，而且可以作為治療腦膜瘤的有吸引力的靶分子。Andersen等[46]的研究已經確定sCD163作為多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者的獨立預后標志物，而且單核細胞/巨噬細胞特異性蛋白sCD163作為一組新診斷MM患者的預后標志物。He等[47]的研究提示CD163是口腔癌重要的診斷和預后因素。確定CD163的陽性表達與口腔鱗癌的侵襲行為，包括淋巴結狀態顯著相關，CD163可能在口腔癌的發生和發展中發揮重要作用。Kridel等[48]的研究發現CD163+TAMs數量的增加與濾泡性淋巴瘤較差的預后相關，是濾泡性淋巴瘤預后不良因素。Vajavaara等[49]的研究結果表明可溶性CD163是彌漫性大B細胞淋巴瘤一種有用且易于評估的生物標志物，可用于彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的治療監測。Wang等[50]的研究顯示CD163的表達較好地預測了透明細胞腎細胞癌患者較差的總生存期和無進展生存期，CD163是透明細胞腎細胞癌獨立的危險因素，而且可以預測透明細胞腎細胞癌患者術后價值。Andersen等[51]研究表明血清中可溶性CD163升高是卵巢癌診斷的一個潛在的生物標志物。Sugimura等[52]的研究表明食道鱗狀細胞癌患者中CD163+巨噬細胞的高浸潤，與較差的預后和對新輔助治療的不良反應相關。Yagi等[53]認為CD163+巨噬細胞的高浸潤在食管癌中具有負預后作用。由此可見，CD163在多種腫瘤中都有表達，且有一定的意義，有望成為新的腫瘤標志物。

3 展望

腫瘤是當前醫療界面臨的巨大挑戰，近幾年，隨著靶向治療、免疫治療等新型治療方案不斷提出和改進，相比手術、放化療等傳統治療方案，腫瘤患者的生存率有明顯地提高。然而，由于國人對腫瘤認識的不足和忽視，大多數患者發現時已診斷為晚期腫瘤，錯過了最佳的治療時機，因此，早期對腫瘤的篩查和診斷就有很大的意義。CD163作為人體中血紅蛋白-觸珠蛋白復合物清除劑的高親和力受體，也是腫瘤相關巨噬細胞的特異性標志物，它能夠刺激免疫反應，又可以促進腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉移及免疫抑制，在機體中發揮著重要的作用。通過上述CD163與各個腫瘤之間的關系，我們可以看出高表達的CD163在腫瘤發生發展中起著不可忽視的作用，但是，關于CD163如何在腫瘤中起促進作用和其具體相關機制及通路的研究甚少，CD163作為TAMs的表面標志物，而TMAs不僅會影響腫瘤局部微環境，還會促進腫瘤向遠處轉移，其可能與腫瘤微環境中外泌體相關，但是兩者之間的具體機制尚不明了，這就有待我們進一步研究。查閱相關文獻，得出CD163在乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、結直腸癌、肝癌等腫瘤中發揮著重要作用，并參與了腫瘤的發生發展及預后的判斷，這就使得CD163既可作為促進腫瘤發生發展的特異性因子，也可將其與各腫瘤之間的臨床病理資料相結合，作為判斷腫瘤預后的重要指標，因此，CD163有望成為新型腫瘤標志物，用于腫瘤的診斷、治療和預后期望。同時，由于CD163在多種腫瘤中發揮重要作用，將其作為腫瘤分子靶點，通過更深層次的研究，有望為腫瘤新的治療方案提供新的見解，為臨床研究化療藥物提供研究基礎，但這仍需要更多大樣本、高質量的體內外實驗去驗證。