索拉非尼的研究

宋 梅 李慧玲

(佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江 佳木斯 154003)

1 索拉非尼的介紹

索拉非尼(Sorafenib，拜耳和Onyx制藥公司)是一種小分子口服藥物，可作為各種酪氨酸激酶的抑制劑，起始劑量為400 mg，每天一次，該藥物具有可接受的安全性。索拉非尼的化學信息見表1。

表1 索拉非尼基本信息

2 合成方法

班克斯頓等人[1]描述了一種合成Sorafenib的方法(圖1):在無水的N,N -二甲基甲酰胺(DMF)中，將吡啶酸(1)與亞硫酰氯加熱，得到(2)鹽酸鹽(89%)。后者在四氫呋喃(THF)中與甲胺反應，轉化為4-氯-n-甲基吡啶酰胺(3)，產率>95%。3-(4-氨基苯氧基)-n-甲基吡啶酰胺(4)的制備是在K2CO3和T-BuOK存在下，在DMF中用對氨基苯酚處理(3)來獲取的。在二氯甲烷(DCM)中，(4)與適當的異氰酸苯酯反應，得到了產率大于90%的Sorafenib(5)。本方案比較復雜并且得到的產物純度相對較低。

圖1 索拉非尼的合成路線1

另一種簡便實用的制備Sorafenib合成方法如圖2所示[2]。首先用化合物(2)處理苯基氨基甲酸酯6a，然后在堿(吡啶或其他堿性有機溶液)的存在下氨解制備索拉非尼1a，產率48.2%，純度99%。該方法得到的產物純度較高。

圖2 索拉非尼的合成路線2

3 Sorafenib在醫學方面的應用

Sorafenib是世界上第一個被批準應用于臨床的多靶點靶向治療藥物，酶動力學等離子共振實驗表明[3]，Sorafenib是一種弱的、混合的、非競爭性的蛋白質ATP酶活性抑制劑。從2005年11月開始，Sorafenib在被發現和研制的十年期間，作為晚期肝細胞癌(HCC)一線治療藥，患者的總生存期(OS)從10.7個月(SHARP)增加到14.7個月(CheckMate-459)，進一步鞏固了其臨床地位。同時，Sorafenib的抗腫瘤活性和安全性已在現實環境中得到驗證。SHARP和亞太試驗的子分析發現，無論疾病病因、疾病負擔、ECOG狀態(東部腫瘤協作組表現狀態)如何，Sorafenib都是有效和安全的[4]。

3.1 肝細胞癌(HCC)

Sorafenib是晚期HCC的一線藥物，但它只能延長有限的生存期，必須找到聯合策略來提高Sorafenib的療效。研究發現[5]SHP099聯合Sorafenib是一種有效的HCC治療方案。此外，青蒿琥酯具有良好的耐受性，可以通過不同的機制誘導細胞死亡。李中杰[6]等人發現青蒿琥酯大大增強了低劑量Sorafenib在體外對Huh7、SNU-449和SNU-182 HCC細胞系的抗癌作用，證實青蒿琥酯誘導的溶酶體活化與Sorafenib介導的促氧化作用具有協同作用，與單獨使用青蒿琥酯或索拉非尼治療相比，由于青蒿琥酯可以提高Sorafenib在HCC治療中的敏感性，聯合治療效果更加顯著。同期聯合治療還包括抗血管生成藥物與ICI、雙重ICI和靶向藥物與手術或其他局部治療相結合等，均已被廣泛研究并顯示出前景，并為臨床試驗提供了基礎[4]。

隨著Sorafenib的廣泛使用，HCC患者體內對Sorafenib的耐藥性也逐漸增加。研究發現CAF和腫瘤細胞之間存在乳酸穿梭，這有助于腫瘤細胞去除多余的乳酸[7]，積累的乳酸可以直接刺激CAF分泌生長因子及細胞因子，腫瘤細胞可以利用這些因子建立對靶向藥物的適應性抗性[8]。這種現象也會導致HCC患者中Sorafenib的耐藥性增加。此外，最新研究表明[9]HCC 亞群中的CD44陽性細胞表現出對Sorafenib的耐藥性，而Hedgehog信號能夠抑制CD44陽性的這種耐藥性。因此，我們認為Hedgehog信號抑制劑應與Sorafenib一起應用于治療CD44陽性患者，不僅可以提高HCC的藥物效果，還可以預防耐藥性的增加。后續工作須繼續開發額外的新型治療劑，這些治療劑可能會增加目前可用的治療方案，并了解導致耐藥性的潛在機制，以提高HCC患者的生存率[4]。

3.2 乳腺癌(BC)

Sorafenib通過抑制BC細胞的增殖、遷移和侵襲發揮作用，對BC細胞具有抗癌活性，可以提高BC患者的生存率。其抗腫瘤作用與誘導的氧化損傷相關[10]，Sorafenib通過線粒體途徑抑制細胞增殖并誘導細胞凋亡。Sorafenib對AMPK通路的持續激活最終導致MCF-7和SKBR3以及高度糖酵解的MDA-MB-231細胞中的葡萄糖代謝受損，從而導致細胞死亡，進而誘導氧化損傷[11]。但是Sorafenib作為單一藥物在BC治療中顯現出的療效有限，并具有劑量限制性及毒性。研究發現[12]Sorafenib單藥治療以及與紫杉烷類、貝伐單抗和伊沙匹隆聯合治療的療效不足，而與吉西他濱或卡培他濱聯合治療以及他莫昔芬聯合治療的預期相對更有希望。

3.3 腎細胞癌(RCC)

RCC是一組起源于腎小管上皮的異質性腫瘤[13]，腎細胞癌占所有腎臟腫瘤的85%。2006年歐洲藥品管理局(EMA)批準Sorafenib用于治療RCC。其作用機制主要是Sorafenib抑制RTK，即VEGFR-1、-2、-3、PDGFR-β、c-KIT、FMS樣酪氨酸激酶3(FLT-3)、轉染后重排(RET)和細胞內酶[14]，在細胞表面阻斷RTK會抑制細胞內磷酸化級聯反應、Raf/MEK/ERK通路和PI3K/AKT/mTOR通路，從而抑制不同功能的蛋白質轉錄，細胞增殖過程受到抑制，最終使RCC中的腫瘤停止生長[15]。

4 納米技術聯合索拉非尼的未來展望

酪氨酸激酶信號通路的失調與腫瘤發展密切相關，酪氨酸激酶抑制劑是抗癌策略潛在的重要靶點[16]。Sorafenib作為多靶點酪氨酸激酶抑制劑的代表藥物，具有重要的臨床地位，廣泛用于治療各種實體瘤。然而，Sorafenib常用口服劑型的水溶性差、生物利用度差、在腫瘤部位的蓄積性差、嚴重的脫靶效應容易引起患者無法耐受的全身副作用，大大降低了治療效率，限制其廣泛的臨床應用。大量研究報道表明，納米材料的粒子直徑小、比表面積大、表面活性強、吸附能力強等特點使納米材料有望用于構建理想的Sorafenib納米遞送系統，實現Sorafenib向腫瘤的定時靶向遞送，有效延長藥物在血液內的循環時間，同時提高藥物的利用率，降低全身毒副作用。