參附注射液聯合達格列凈治療難治性心力衰竭31 例療效觀察

曹俊達，高靈，何華斌，劉海龍，王琦，陳玲

九江市第一人民醫院，江西 九江 332000

《中國心血管健康與疾病報告2020 概要》［1］顯示：我國心力衰竭在≥35 周歲成年人中的患病率為1.3%，較15年前增長了40%以上，達到1 370萬人［2］。有超過40%的心力衰竭患者在1年內需再次入院［3］。China-HF 結果揭示［4］：有高達4.1%的心力衰竭患者住院期間出現死亡，20%～30%的心力衰竭患者存活時間不到1 年，5 年內存活率與惡性腫瘤類似，僅僅50%左右［5］，且難治性心力衰竭死亡率更高。已于2020 年2 月在中國獲批具有心力衰竭治療適應證的鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（sodiumglucose cotransporter2，SGLT-2）抑制劑達格列凈，除具有降糖作用外，在降低心力衰竭心血管惡化風險和死亡風險等心血管結局研究（cardiovascular outcomes，CVOT）方面，具有非常不錯的臨床療效，且對未患有糖尿病的病人有一樣的獲益［6］。參附注射液是由中醫經典急救方“參附湯”改良而成，研究顯示［7］：參附注射液能顯著改善心力衰竭患者癥狀、提高治療有效率、減少再住院率、降低死亡率。但參附注射液聯合達格列凈治療心力衰竭的研究較少，尤其是兩者聯合使用在難治性心力衰竭患者當中就更少。本研究將參附注射液聯合達格列凈用于治療難治性心力衰竭患者，取得了較為滿意的臨床療效和安全性，為臨床應用提供了一定的理論依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2022 年3 月在九江市第一人民醫院（以下簡稱我院）難治性心力衰竭患者62例。其中39 例男性，23 例女性，年齡（65.18±16.57）歲，年齡范圍48～83 歲。治療前兩組患者性別、年齡、心率、糖尿病患者數、糖尿病病程、入院時收縮壓、紐約心功能分級（NYHA）、血紅蛋白（g/L）、NT-proBNP 等基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究獲得九江市第一人民醫院倫理委員會批準（JJSDYRMYYYXLL-2021-052）。

表1 兩組患者的基線特征比較

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［8］中難治性心力衰竭的診斷標準；（2）LVEF ≤40%或LVEF 改善的心力衰竭患者；（3）心功能［紐約心臟病協會（NYHA）］分級為Ⅱ級～Ⅳ級；（4）依從性良好，愿意按醫囑完成全部檢查和治療。

排除標準：（1）近1 月內曾患急性心力衰竭、急性冠脈綜合征、圍產期心肌病、主動脈夾層等其他心血管疾病患者；（2）患有1 型糖尿病、近期血糖控制極度紊亂等患者；（3）合并嚴重貧血、未控制的甲亢、肝腎中度以上功能不全等全身系統性疾病患者；（4）對參附注射液、達格列凈及包含配料過敏的患者；（5）因經濟狀況差、神經障礙等原因不能配合的患者。

1.3 治療方法

兩組患者均嚴格按照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》進行綜合評估，干預其危險因素（高血壓、糖尿病、血脂異常、戒煙和限酒等）和糾正其誘發因素（抗感染、抗心律失常等）。對照組給予達格列凈片（AstraZeneca AB，國藥準字J20170040，規格：10 mg）5～10 mg/次，1 次/d 以及其他基礎的抗心力衰竭藥物治療。觀察組在此基礎上增加參附注射液［華潤三九（雅安）藥業有限公司，國藥準字Z51020664，規格：10 mL］100 mL+5%葡萄糖注射液250 mL（糖尿病患者改為0.9%氯化鈉注射液250 mL 配伍），靜脈滴注，1 次/d，連續使用7 d。診治過程中，根據指南和患者疾病需要，積極優化兩組患者的治療措施。

1.4 觀察指標

在病人入院，參附注射液和達格列凈使用滿7 d時，詳細記錄患者臨床癥狀、體征和心功能相關指標，心臟彩超（美國GE 公司彩色多普勒ViViD-7）檢測左室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室舒張末容積（LVEDV）、每搏輸出量（SV），采用電化學免疫發光法檢查N 末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）以及炎性因子（hs-CRP、IL-6）相關指標。

1.5 臨床療效判定標準

臨床療效判定依據《藥物臨床試驗中有效性指標的分類》［9］中的定義，無效：診療后，病人心功能分級維持原分級或上升；有效：診療后，病人心功能分級下降≥1 級；顯效:診療后,病人心功能分級下降≥2級?？傆行?（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.6 統計學方法

采用GraphPad Prism 8.0.1 軟件對收集數據進行整理與研究分析，針對計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。以P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床癥狀、體征及療效比較

兩組患者經過1 個療程的治療，對照組和觀察組患者心力衰竭的臨床癥狀和體征均有一定程度的好轉或消失。31 例觀察組患者中，治療的總有效率為90.32%，其臨床療效為無效3 例、有效12 例、顯效16 例。31 例對照組患者中，治療的總有效率為67.74%，其臨床療效為無效10 例、有效11 例、顯效10 例。兩組患者臨床療效相比，觀察組患者治療總有效率要明顯高于對照組（P<0.05）。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者心功能評估指標比較

入院時兩組患者LVEF、LVEDD、LVEDV、SV及NT-proBNP 比較，差異無統計學意義（P>0.05）。1 個療程結束時觀察組患者的LVEDD、LVEDV、NT-proBNP 下降大于對照組，且均差異有統計學意義（P<0.05）；治療后觀察組患者的LVEF、SV 升高大于對照組，均差異有統計學意義（P<0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后心功能評估指標比較（）

表3 兩組治療前后心功能評估指標比較（）

2.3 兩組炎性因子指標比較

入院時兩組患者hs-CRP、IL-6 比較，差異無統計學意義（P>0.05）。一個療程結束時，觀察組下降明顯大于對照組，均差異有統計學意義（P<0.05）。詳見表4。

表4 兩組治療前后炎性因子指標比較（）

表4 兩組治療前后炎性因子指標比較（）

2.4 治療的安全性

對照組有1 例患者出現一過性體位性低血壓，通過少量補液和減少受體腦啡肽酶抑制劑量后患者未再出現過體位性低血壓。觀察組有1 例患者出現輕微低血壓，未行特殊處理，4 h 后血壓恢復正常；觀察組還有1 例患者出現一過性肩部皮膚瘙癢，未行特殊處理，8 h 后癥狀緩解。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05），治療安全性良好。

3 討論

心力衰竭是心臟疾病的晚期階段，近二十年來，隨著世界醫療在心力衰竭領域的多項突破和醫療水平的提升，使心力衰竭患者5 年生存期明顯延長，導致難治性心衰患者呈指數增長，此類患者常需反復、多次、長時間住院治療，給家庭、社會帶來嚴重經濟負擔［10］。中醫整體觀認為［11］：心衰雖病位在心，卻與五臟相關，在心臟處體現心陽虛，心悸、本虛為氣虛、陽虛實為血瘀、水濕、痰飲。心氣虛是疾病病理的基石，心陽虛是疾病發展的標志，活血利水僅是標，益氣溫陽才是本。

血流動力學障礙是心力衰竭病理生理機制之一，心排量的降低，是血流動力學障礙的具體體現。心肌細胞內Na+、Ca2+、H+、K+等離子的動態平衡對心肌細胞的能量代謝、信號傳遞有著非常重要的作用，心臟通過Na+-H+、Na+-Ca2+、Na+-K+交換來實現其動態平衡。心力衰竭患者Na+-H+交換蛋白能力的增強，會引起心肌細胞胞質中Na+濃度的上升、Ca2+濃度的增加，而線粒體中Ca2+濃度的下降，這不僅會導致心力衰竭的進一步惡化，甚至會引起惡性心律失常的發生。多項研究表明［12］，達格列凈通過抑制Na+-H+交換蛋白的活性，致使心肌細胞內Na+、Ca2+濃度的下降，以致增加線粒體中Ca2+濃度，進而增加心肌收縮力，心排量迅速增加，肺循環或體循環淤血得以緩解。這就從機制上解釋了本研究所觀察到的結果，治療后的LVEF、LVEDD、LVEDV、SV 均較治療前有好轉。同時，本研究還發現：治療后，對照組LVEDD、LVEDV、NT-proBNP 下降幅度低于觀察組（P<0.05），觀察組患者的LVEF、SV 升高幅度大于對照組（P<0.05）。由此可見，參附注射液聯合達格列凈用于難治性心力衰竭的治療，具有良好的效果。這可能與參附注射液中主要成分附子相關，附子通過其獨特的離子通道調節能力，發揮其不依賴增加心臟氧耗的強心作用，提升心排血量，有效改善血流動力學指標。上述中西藥相互協調、相互促進，共同發揮抑制心力衰竭后血流動力學紊亂的作用。

肺循環或體循環淤血是心力衰竭患者液體潴留的具體表現。來自全球410 個中心、20 個國家參與的大規模隨機對照研究——DAPA-HF 研究［13］顯示：達格列凈能顯著降低心力衰竭惡化風險率達30%、心血管疾病死亡率達18%，該研究同時證實：無論患者既往是否患者有糖尿病，心力衰竭獲益方面均有不錯的效果，從而揭示達格列凈還有獨立于降糖以外的機制來作用于心力衰竭。達格列凈通過抑制腎臟近端小管葡萄糖和鈉的重吸收，以達到滲透性利尿的作用，從而降低心臟前、后負荷，降低肺循環或體循環淤血，減輕患者心力衰竭癥狀。這就從另外一個維度解釋了本研究所觀察到的結果，兩組患者經過1 個療程的治療，對照組和觀察組患者心力衰竭的臨床癥狀和體征均有一定程度的好轉，但觀察組90.32%的總有效率要明顯優于對照組67.74%的總有效率（P<0.05）。這可能與參附注射液中另一主要成分人參相關，人參具有大補元氣，能擴張血管，減少心臟前、后負荷，致使肺循環或體循環淤血得以緩解，心力衰竭癥狀得以減輕或消失。同時人參能增加心臟冠狀動脈的血供，有效改善心肌細胞供血。參附注射液和達格列凈在控制液體潴留方法，相輔相成、相互協同，共同發揮糾正心力衰竭后肺循環或體循環淤血的作用。

炎性因子與心力衰竭的發生、進展和惡化密切相關，容易導致心力衰竭患者神經內分泌系統的異常激活，并在心室重塑方面發揮積極作用。因此，在心血管疾病高危人群中降低炎癥相關指標能使患者很好地獲益［14］。Garvey 等［15］研究發現：達格列凈具有良好的炎性反應抑制作用，通過下調趨化因子、細胞因子的活性，以減少相關mRNA 的表達，來達到減少hs-CRP、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性因子的目的。Bonnet 等［14］研究發現：達格列凈在抗炎作用涉及降糖、降體重、降血尿酸、減少動脈粥樣硬化、減少細胞凋亡等多方面。參附注射液通過人參和附子發揮其興奮超氧化酶和抑制脂質過氧化的功效，起到抗炎、抗氧化的作用。以上兩者互相配合、互相補充，共同抑制神經內分泌系統的異常激活，共同發揮心室重塑的抑制。這就從分子生物學上解釋了本研究所觀察到的結果，一個療程結束時兩組患者炎性指標和NTproBNP 水平均有不同程度的下降，但觀察組下降明顯大于對照組，均差異有統計學意義（P<0.05），這與既往國內外多項研究結論相一致［16-17］。

本研究安全性顯示，兩組患者均有一過性低血壓或輕微低血壓出現，經恰當處理或密切觀察后患者癥狀消失；觀察組另外1 例不良反應，未行特殊處理后緩解，差異無統計學意義（P>0.05），揭示參附注射液聯合達格列凈用于難治性心力衰竭的治療，安全性良好。同時本研究未觀察到達格列凈潛在的不良反應，如泌尿系感染、骨折、低血糖、糖尿病酮癥酸中毒等，可能與觀察的病例數與隨訪時長相關。

本研究尚有部分不足，一方面：本研究樣本量偏少，且僅評價了用藥后即刻心力衰竭臨床療效，而其長期療效尚未明確。另一方面：本研究的獲益，與達格列凈具有降糖、降體重、降血尿酸、減少動脈粥樣硬化、減少細胞凋亡等多重作用帶來的益處息息相關。

綜上所述，參附注射液聯合達格列凈用于難治性心力衰竭的治療，其LVEDD、LVEDV、NTproBNP、hs-CRP、IL-6 明顯下降，LVEF、SV 明顯提升，心功能改善明顯、臨床療效顯著，有利于難治性心力衰竭患者的康復，為難治性心力衰竭的聯合用藥、中西醫結合用藥提供了理論依據，值得臨床推廣應用。