胃低級別上皮內瘤變根除幽門螺桿菌后病理升級的危險因素列線圖建立與驗證*

朱岳升，夏豫珊，阮燁嬌，李佳佳，史宇寧，張徐弨，朱正，盧光榮

（1.溫州醫科大學附屬第二醫院消化內科，浙江溫州 325000；2.溫州醫科大學第二臨床醫學院，浙江溫州 325000）

胃癌是全球范圍內常見的惡性腫瘤之一[1]，早診斷和早治療在胃癌的防治過程中非常重要。Correa 級聯反應是目前被廣泛接受的胃癌發病模式，其認為：胃癌的致癌作用是從萎縮性胃炎到腸上皮化生（intestinal metaplasia，IM），再到上皮內瘤變（intraepithelial neoplasia，IN），并最終發展為腺癌的連續進展過程[2-3]。對于胃高級別上皮內瘤變（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN）的患者，臨床指南均建議進行內鏡下治療[4-5]。而對于胃低級別上皮內瘤變（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN），尚沒有統一的治療策略[6-7]。醫師多根據自身經驗和患者意愿決定診治方案，包括：藥物治療、隨訪或內鏡治療。盡管不同指南對于胃LGIN 治療的建議不一致，但幾乎所有指南都建議進行長期隨訪。這一建議加重了患者的經濟負擔和心理負擔，加大了潛在的醫療風險[8-10]。因此，能夠有效識別胃LGIN人群中可能發生病理進展的高危患者是非常必要的[11-12]。本研究旨在開發一種有效而簡單的預測工具，通過對精查內鏡診斷為胃LGIN 患者的危險因素進行評估，有效預測胃LGIN 患者出現病理升級的風險，同時加強監測和積極治療，避免過度檢查和浪費醫療資源，以期為臨床上胃LGIN 患者的干預提供有價值的指導意見。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年12月-2020年1月于溫州醫科大學附屬第二醫院就診并行胃鏡檢查的患者的臨床資料。入選標準：首次行胃鏡檢查時，病理診斷為胃LGIN，在至少1年后進行胃鏡復查的患者，并在首診后進行幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）根除（根除治療1 個月后，復查碳-13 呼氣試驗為陰性）；隨訪終點為患者出現病理升級（胃鏡活檢為HGIN或胃癌）；所有病理診斷均經過兩位資深病理科醫師審核后確定。排除標準為：既往因胃部良惡性腫瘤行胃切除術者；胃LGIN 合并其他惡性腫瘤者；胃LGIN合并需要長期藥物治療的慢性疾病者；根除HP 感染失敗者；凝血功能異常者；心肺功能和肝腎功能嚴重障礙者；急性上消化道出血、梗阻、穿孔者；孕婦或哺乳期；精神病或心理障礙者；其他不能配合隨訪者。本研究經溫州醫科大學附屬第二醫院倫理委員會批準。本研究共1 620 例初次診斷為胃LGIN 的患者。其中，202 例因無聯系方式無法隨訪而未納入，987 例因未及時復查胃鏡而未納入，因其余原因（未根除HP 以及其他不配合隨訪者）剔除122 例，最后納入309 例胃LGIN 患者。其中，有153 例發生了病理升級，156 例未發生病理升級。153 例發生病理升級的患者中，男110 例，平均年齡（62.63±9.89）歲；女43 例，平均年齡（59.89±10.14）歲。

1.2 研究方法

精查內鏡檢查：由早癌篩查經驗豐富的兩位內鏡醫師在無痛內鏡下使用窄帶成像技術（narrow-band imaging，NBI） +放大內鏡（magnifying endoscopy，ME）對黏膜病變進行觀察并予以活檢，并留一張活檢位置清晰的圖片以供下次隨訪觀察。回顧性分析患者的臨床資料，包括：年齡、性別、有無胃癌家族史和合并疾病；記錄病灶內鏡下特點，包括：病灶直徑大小、病灶部位、有無邊界、是否多發、黏膜是否粗糙、黏膜是否腫脹、形態特點（隆起、平坦和凹陷）、是否伴有糜爛潰瘍和病灶顏色（發紅、發白和發黃）等；并將隨訪過程中出現病理升級者（HGIN 和癌變等）分為進展組，將未出現病理升級者分為穩定組。

1.3 統計學方法

選用SPSS 25.0 軟件進行統計分析。計數資料以例（%）表示，行χ2檢驗。采用單因素分析對納入的變量進行篩選，多因素分析采用二元Logistic 回歸分析，所納入的變量記錄值及95%CI 和P值，利用R 語言（Version 3.6.1）將篩選出來的變量構建列線圖預測模型，驗證模型通過R語言計算C指數，制作受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC curve）及校正圖。P＜0.05為差異有統計學意義，所有統計檢驗均為雙側。

2 結果

2.1 影響胃LGIN 患者組織學病理升級的單因素分析

通過單因素分析發現，男患者發生病理升級的可能性較女患者大（P=0.012）。對于首次胃鏡病理活檢發現胃LGIN 的患者，病灶直徑≥1 cm、病灶呈單發、有邊界、外觀呈現凹陷以及未發生糜爛潰瘍均有更高的病理升級風險（P＜0.05）。而兩組患者年齡、病灶部位、粗糙程度、是否腫脹和病灶顏色比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 影響胃LGIN患者組織學病理升級的單因素分析 例Table 1 Univariate analysis of factors affecting histological progression in gastric LGIN patients n

2.2 影響胃LGIN患者組織學病理升級的多因素分析

將單因素分析篩選的6個特征變量納入到多因素Logistic 回歸分析中，結果顯示：患者為男性、病灶直徑≥1 cm、有邊界、形態為凹陷型以及病灶無糜爛潰瘍是胃LGIN 患者組織學病理升級的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 影響胃LGIN患者組織學病理升級的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of factors affecting histological progression in gastric LGIN patients

2.3 建立病理升級風險預測模型

基于獨立風險的回歸方程，筆者利用上述5個變量繪制列線圖，建立了胃LGIN 病理升級風險預測模型（圖1）。每位患者的臨床特征（性別、病灶直徑、有無邊界、病灶形態和是否有糜爛潰瘍），均可通過垂直線在列線圖頂端的分值線上得到相應的評分。將所有變量的分值疊加得到總分，進而通過總分線，在列線圖底部的預測線上得到相應的病理升級發生率。

2.4 列線圖預測模型的構建和校正

利用患者性別、病灶直徑、有無邊界、形態特點（隆起、平坦和凹陷）和是否伴有糜爛潰瘍等變量構建列線圖預測模型，并計算出C 指數為0.775（0.724～0.826），ROC 曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.740（圖2），校準曲線顯示模型的校正曲線和標準理想曲線較貼合（圖3）。

3 討論

根據細胞異型性和結構紊亂的程度，IN 被分為LGIN 和HGIN。LGIN 包括：輕度異型增生和中度異型增生；HGIN 包括：重度異型增生和原位癌。對于病理診斷為胃HGIN的患者，國內外指南均推薦進行內鏡下治療[4-5]，而對于胃LGIN 的治療一直存在爭議。PARK等[13]發現，在隨訪期間（中位數58個月），26.9%（7/26）的胃LGIN 進展為HGIN 或癌癥。ZOU等[11]在排除誤診后，發現有12.2% （12/98） 的胃LGIN 患者有病理進展，中位進展時間為39.5 個月。而近期的一項研究[14]表明，胃LGIN 有高達23.0%的可能性發展為癌癥，而HGIN 的發生率更高（60.0%～85.0%）。說明：胃LGIN 進展為惡性腫瘤的風險不容忽視。對于高風險的胃LGIN 患者，建議在早期進行內鏡下治療，包括：內鏡下黏膜切除術和內鏡黏膜下剝離術等。本研究的列線圖模型能夠有效地識別不同風險程度的胃LGIN 患者，以便進行不同程度的臨床干預，從而達到更高的臨床效益。

本研究采用多因素Logistic回歸分析，共納入了5項相關風險因子，分別是：男性患者、病灶直徑≥1 cm、有邊界、形態為凹陷和未發生糜爛潰瘍。有研究[15-16]表明，男性是胃癌的獨立危險因素，且為高風險，這與本研究結果一致。本研究結果表明，胃LGIN 進展與年齡沒有相關性，這與CAI 等[15]的研究不一致，但卻與其他研究[8，17]一致，可能與樣本量大小和年齡的分層相關。本研究將病灶直徑≥1 cm與＜1 cm進行對比，單因素分析和多因素Logistics分析結果均表明：病灶直徑是胃LGIN 患者病理升級的獨立危險因素。這與歐洲胃腸內鏡學會指南[18]推薦＞1.5 cm的病變行內鏡黏膜下剝離術治療具有一致性。病灶的大小被認為是惡性腫瘤進展的共同特征，但對于風險劃分的臨界，仍需更大的樣本量來研究證實。對于病灶形態的改變，本研究認為，病灶有邊界、呈凹陷型或者不伴有糜爛潰瘍均能增加病理升級的風險。KANG 等[19]回顧性分析了1 006 例行內鏡黏膜下剝離術切除的胃LGIN 患者的數據，認為：多種表面改變（紅斑、結節、凹陷和糜爛）是胃LGIN 病理升級的獨立危險因素。LIM 等[20]在對1 850 例病理診斷為IN 的病例進行分析后，認為：表面凹陷或有潰瘍者易發生病理進展。以上相關報道中，病灶呈現凹陷型改變是胃IN 患者病理診斷升級的危險因素，均與本研究結果一致。但以上研究均認為：病灶表面糜爛潰瘍也是危險因素，與本研究的結果不同。考慮原因為：上述報道的入選病例，均未嚴格篩選HP 感染為陰性或通過治療后轉為陰性的病例，而表面是否有糜爛潰瘍和是否存在HP感染有較大的相關性[21-24]。因此，上述報道中，病變部位糜爛潰瘍是否能在未排除HP 因素下作為獨立危險因素仍不明確。本研究入選患者在排除HP 感染后進行單因素分析和多因素分析，得出：病灶表面糜爛潰瘍或許是胃LGIN 病理升級的保護因素，但仍需要今后更多的研究來進一步證實。

本研究隨訪過程中發現部分患者出現了病理逆轉。有研究[25]報道，49.4%的病例在15個月的隨訪中逆轉。有研究[20，26]指出，出現病理升級的病例，可能是由于初次診斷為胃LGIN 時，胃鏡活檢取材的差異或病理誤診導致。一項針對138 例胃LGIN 病例的研究[10]中，將術前內鏡活檢與術后病理診斷進行差異分析，發現47.8%病例出現病理升級是由誤診導致的。目前，臨床上大部分患者在首次診斷為胃LGIN 時，均是通過胃鏡下活檢發現的，不可避免地存在漏診和誤診。因此，針對不同的胃LGIN 患者，科學的風險預測模型顯得尤為重要，也能在較大程度上減少臨床誤診和漏診的風險。作為風險預測的列線圖，不僅常用于臨床試驗設計和評估，而且已廣泛應用于預后模型的構建。本研究將列線圖用于構建胃LGIN 患者是否會出現病理升級的預測模型，并使用C指數、ROC曲線和校準曲線分析列線圖的預測準確性，結果顯示：本模型有較好的區分度和校準度。相較于利用多因素回歸分析構建的風險預測模型[8]，列線圖的使用使得分析更加直觀，具體的風險分值也使得預測更加精準。

但本研究也存在一些局限性。首先，本列線圖模型是基于回顧性單中心數據集構建，削弱了風險預測模型的可信度，縮小了其應用范圍；其次，本研究僅進行了自身驗證，而內部隊列和外部隊列驗證，在證明模型的精度中均至關重要，并且在消除后可能會導致統計分析偏差。為建立完善的預測模型，胃LGIN患者發生病理升級的風險預測模型仍需要多中心、大樣本的臨床研究來提供更多的證據。另外，本研究的隨訪時間是2年，后續研究可以適當延長隨訪時間，多層面驗證，使本列線圖模型發揮更大的預測價值，為臨床決策提供更具信服力的預測證據。此外，本模型所選擇的危險因素有所局限，對于飲食因素（高脂高蛋白飲食）和精神心理因素等未涉及，有待在以后研究中納入更多的危險因素，構建更完善的風險預測模型。

綜上所述，本研究成功建立了一個預測胃LGIN患者發生病理升級的風險模型，本模型具有較好的穩定性和一致性，將為胃LGIN 患者臨床治療決策選擇提供有價值的參考。