IL-17及IL-12p70與高脂血癥性急性胰腺炎患者的病情及預后的關系

李東風，孫昀，李雅琳，付玉茹，劉成

高脂血癥性急性胰腺炎是由高脂血癥引起的急性胰腺炎，具有發病急、進展快，并發癥多以及病死率高的特點［1］。患者臨床主要表現為胰腺局部炎癥，部分患者伴有胰腺遠隔器官功能障礙或多器官功能衰竭［2］。早期評估患者病情、預測預后有助于制定合理的救治方案，降低患者死亡風險［3］。臨床研究表明，隨著高脂血癥性急性胰腺炎的病情加重，可出現胰腺充血、水腫、壞死等病理變化，胰酶產生大量炎性因子和有毒物質并釋放進入血液，形成級聯反應，進而引起全身性炎癥反應［4］。白細胞介素（IL）-17是由輔助性T（Th）細胞分泌的一種早期啟動因子，可以誘導其他炎性因子生成，加快組織炎性浸潤和破壞，并且可以同其他炎性因子發揮協同作用，介導炎癥反應過程［5］。IL-12p70是IL-12的活化狀態，能促進Th0細胞分化為Th1細胞，同時抑制Th2細胞合成，進而導致Th1/Th2細胞失衡［6］。急性胰腺炎患者病情變化與Th細胞功能極化密切相關，Th1/Th2細胞平衡狀態直接影響患者胰腺器官炎癥反應［7］。然而，血清IL-17、IL-12p70水平與高脂血癥性急性胰腺炎患者病情嚴重程度及預后的關系尚不清楚。鑒于此，本研究收集高脂血癥性急性胰腺炎患者資料，探究血清IL-17、IL-12p70水平與病情嚴重程度及預后的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年10月—2021年10月阜陽市人民醫院重癥醫學科收治的60例高脂血癥性急性胰腺炎患者，其中男29例，女31例，年齡16～75歲，平均（45.37±7.86）歲。納入標準：均符合《中國急性胰腺炎診治指南（2021）》［8］中高脂血癥性急性胰腺炎診斷標準；均經影像學檢查確診；發病至入院時間＜12 h；三酰甘油（TG）＞11.3 mmol/L或TG為5.65～11.3 mmol/L，且血清呈乳糜狀、重度脂濁。排除標準：膽道結石，心、肝、腎嚴重功能障礙，循環系統障礙，血液系統疾病，感染性疾病，惡性腫瘤及精神疾病。本研究獲得醫院倫理委員會批準（倫理號：［2022］文002號），患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 分組 根據患者病情嚴重程度分為輕度組（19例）、中度組（27例）和重度組（14例）。病情嚴重程度評價標準參考2012年新亞特蘭大分類標準。輕度：無并發癥，無臟器衰竭；中度：一過性器官功能障礙（＜48 h）；重度：持續性器官功能障礙（≥48 h）［9］。

1.2.2 標本采集 患者入院后采集清晨空腹靜脈血3 mL，離心（3 500 r/min，離心半徑10 cm，離心時間15 min）分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血清IL-17和IL-12p70水平。試劑盒均購自上海喬羽生物科技有限公司。

1.2.3 治療 患者均接受常規治療，主要包括禁食水、胃腸減壓、芒硝腹部外敷、生大黃泡水內服、營養支持、抗感染和糾正水電解質酸堿平衡紊亂等。全部患者均進行血液灌流聯合血液透析濾過（CVVHDF）3 d。

1.2.4 資料收集和隨訪 收集患者性別、年齡、合并糖尿病、高血壓、冠心病及血清C反應蛋白（CRP）、TG、降鈣素原（PCT）、空腹血糖（Glu）、總膽固醇（TC）、血淀粉酶（AMY）、IL-17、IL-12p70水平等資料。患者轉出ICU后隨訪28 d，記錄預后情況，收集死亡和生存信息。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，2組間均數比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman相關性分析血清IL-17、IL-12p70水平與病情嚴重程度的關系；多因素Logistic回歸分析高脂血癥急性胰腺炎患者死亡的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析IL-17、IL-12p70及兩者聯合對患者死亡的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同嚴重程度患者血清IL-17、IL-12p70水平比較 3組患者的血清IL-17、IL-12p70水平差異有統計學意義，兩指標水平在輕、中、重度組依次升高（均P＜0.05），見表1。

2.2 血清IL-17、IL-12p70水平與病情嚴重程度的關系 相關性分析顯示，血清IL-17（rs=0.429）、IL-12p70（rs=0.384）與病情嚴重程度呈正相關（均P＜0.01）。

Tab.1 Comparison of serum IL-17 and IL-12p70 levels between patients with different severity表1 不同嚴重程度患者血清IL-17、IL-12p70水平比較（ng/L，±s）

Tab.1 Comparison of serum IL-17 and IL-12p70 levels between patients with different severity表1 不同嚴重程度患者血清IL-17、IL-12p70水平比較（ng/L，±s）

＊＊P＜0.01；a與輕度組比較，b與中度組比較，P＜0.05。

組別輕度組中度組重度組F n 19 27 14 IL-17 235.72±43.05 314.69±55.37a 386.27±69.82ab 30.057＊＊IL-12p70 17.31±3.28 21.54±3.75a 26.33±4.46ab 22.937＊＊

2.3 高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的影響因素分析 隨訪28 d，共16例患者死亡。單因素分析顯示，死亡患者的性別、合并糖尿病、高血壓、冠心病比例及年齡、血清PCT、Glu、TC、AMY水平與生存患者比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；死亡患者的重度比例及血清CRP、TG、IL-17、IL-12p70水平均高于生存患者（P＜0.05），見表2。以是否死亡（否=0，是=1）為因變量，以IL-17、IL-12p70為自變量，進行Logistic多因素回歸分析。結果顯示IL-17和IL-12p70升高均是影響高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

Tab.2 Univariate analysis of mortality in patients with hyperlipidemic acute pancreatitis表2 影響高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的單因素分析

2.4 血清IL-17、IL-12p70水平對高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的預測價值 ROC分析顯示，血清IL-17、IL-12p70兩者聯合診斷的敏感度和AUC均較高，分別為92.86%，0.823，見表4、圖1。

Tab.3 Analysis of multivariate factors affecting the death of patients with hyperlipidemic acute pancreatitis表3 影響高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的多因素分析

Tab.4 Predictive value of serum IL-17 and IL-12p70 levels in patients with hyperlipidemic acute pancreatitis表4 血清IL-17、IL-12p70水平對高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的預測價值

Fig.1 ROC curve of serum IL-17 and IL-12p70 levels in predicting death in patients with hyperlipidemic acute pancreatitis圖1 血清IL-17、IL-12p70水平預測高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的ROC曲線

3 討論

3.1 高脂血癥性急性胰腺炎的發病機制 高脂血癥是急性胰腺炎患者病情加重和胰腺損傷的重要誘發因素，全身炎癥反應和多器官功能障礙可導致患者病情急劇惡化［10］。該病確切發病機制尚不清楚。近年來，細胞因子在急性胰腺炎的發生發展中的作用逐漸得到證實，促炎因子不僅可以加重胰腺損傷，而且可以引起機體其他臟器損傷，最終發展為全身系統炎癥反應［11］。相關研究表明，器官功能障礙合并重癥急性胰腺炎患者病死率較高，且高脂血癥型重癥急性胰腺炎30 d死亡率可能與肥胖、病情嚴重程度、長期酗酒和炎癥指標等因素有關［12］。

3.2 IL-17和IL-12p70在炎癥反應中的作用 有研究報道，IL-17具有強大的招募中性粒細胞功能，并且可以促進多種炎性因子釋放，是高脂血癥性急性胰腺炎患者病情加重的關鍵因素［13］。此外，IL-12p70作為IL-12的活性單位，是重要的促炎因子，通過誘導Th1細胞分化和成熟影響機體炎癥反應，參與膿毒癥、蕁麻疹等多種炎癥疾病的發生、發展［14］。故本研究分析血清IL-17、IL-12p70水平與高脂血癥性急性胰腺炎患者病情嚴重程度和預后的關系具有重要意義。

3.3 高脂血癥性急性胰腺炎患者血清IL-17、IL-12p70水平變化及臨床意義 本研究中重度患者血清IL-17、IL-12p70水平均高于中度、輕度患者，中度患者高于輕度患者，且相關性分析顯示兩者血清水平與病情嚴重程度呈正相關。IL-17由CD4+T細胞分化的Th17細胞亞群分泌，是T細胞誘導炎癥反應的啟動因子，能夠強烈趨化中性粒細胞，進而觸發或放大炎癥反應，加重組織或器官損傷，使患者病情加重［15］。IL-12p70在Th1/Th2細胞分化中具有重要作用，能夠增強Th1應答，同時可以抑制Th2應答，進而促進炎性因子釋放，在炎性疾病進展或惡化中發揮促進作用［16］。IL-17是介導炎性腸病的重要炎性因子，病理研究發現，隨著胰腺組織炎癥加重，血清IL-17水平逐漸升高，IL-17參與急性胰腺炎發生及病情加重的過程［17］，與本研究結果相符。本研究中死亡患者血清IL-17、IL-12p70水平均高于生存患者，且多因素分析顯示IL-17和IL-12p70水平升高均是影響高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的獨立危險因素。有研究報道，急性胰腺炎大鼠模型的胰腺、腎、肺等重要臟器中IL-17水平顯著升高，隨著機體炎癥反應加重，大鼠多器官功能障礙，增加死亡風險［18］。許安文等［19］研究顯示，高脂血癥相關性急性胰腺炎通過早期治療可以降低血清IL-17水平，改善機體炎癥反應。IL-12p70在機體免疫應答中具有重要調節作用，可以促進T淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞產生大量炎性因子，作為趨化因子時上述細胞至胰腺附近器官，破壞胰腺功能，使多器官功能障礙，甚至衰竭，從而導致患者死亡［20］。本研究ROC分析顯示，血清IL-17、IL-12p70水平預測高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的最佳截斷值分別為331.17和24.60 ng/L，兩者聯合的敏感度和AUC分別為92.86%和0.823。血清IL-17、IL-12p70水平臨床檢查方便、快捷，可重復性強，動態監測其水平變化能夠及時了解高脂血癥性急性胰腺炎患者病情進展，并且可以早期預測患者死亡風險，有助于及時采取針對性治療方案，改善患者預后。

綜上，血清IL-17、IL-12p70水平與高脂血癥性急性胰腺炎的病情嚴重程度及預后有關，臨床檢測其水平可作為預測高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的敏感指標。然而，該病發病機制復雜，IL-17、IL-12p70在疾病進展中具體作用機制仍需進一步深入探討。