養(yǎng)陰清熱解毒方治療鼻咽癌急性放射性口腔黏膜炎的臨床觀察*

陳艷麗 蔡燦輝 徐楊斌 陳麗文△ 夏永建 鄭秀霞

（1.寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院，福建 寧德 352000；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬寧德市中醫(yī)院，福建 寧德 352000）

鼻咽癌是一種好發(fā)于鼻咽腔頂部及側(cè)壁的頭頸部惡性腫瘤，而放療是臨床主要的治療方法之一，放療可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間［1-2］。隨著放療劑量的不斷累積，患者的正常細(xì)胞也會(huì)受到放射線影響，進(jìn)而出現(xiàn)相關(guān)副作用，其中急性放射性口腔黏膜炎（AROM）是鼻咽癌患者放療常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為30%～40%［3］，患者多表現(xiàn)為口腔黏膜紅斑或潰瘍、吞咽困難等癥狀，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量。西醫(yī)治療主要采用營(yíng)養(yǎng)支持、局部使用表皮生長(zhǎng)因子、激素療法、碳酸氫鈉漱口等對(duì)癥措施［4］。中醫(yī)學(xué)從整體觀念出發(fā)，辨證論治，具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在配合惡性腫瘤患者的輔助治療中具有良好效果［5-6］。中醫(yī)學(xué)根據(jù)AROM的臨床癥狀，將其納入“口瘡”“口糜”等范疇。放射線屬火熱毒邪，該病的發(fā)生與外感熱毒、痰瘀內(nèi)阻、津液不足等有關(guān)，本研究主要觀察養(yǎng)陰清熱解毒方治療鼻咽癌患者放療所致AROM的臨床效果，具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)參照《口腔黏膜病學(xué)》［7］中AROM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)參照《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》［8］中陰虛毒熱證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)術(shù)前各項(xiàng)檢查和術(shù)后病理確診為鼻咽癌；符合AROM的中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；首次進(jìn)行放射治療，KPS評(píng)分≥70分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于6個(gè)月；進(jìn)行放療前無(wú)口腔潰瘍、齲齒等病史，口腔內(nèi)環(huán)境好；自愿簽訂研究知情同意書(shū)者。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重凝血功能障礙、認(rèn)知障礙和精神障礙者；存在放療禁忌證者；合并嚴(yán)重心腦血管、肝腎功能疾病者；同時(shí)接受靶向治療和化療者；對(duì)研究所用藥物過(guò)敏者。

1.2 臨床資料 選取2018年1月至2021年12月期間寧德市醫(yī)院及寧德市中醫(yī)院收治的64例鼻咽癌放療所致AROM患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組各32例，觀察組男性20例，女性12例；年齡42～69歲，平均（52.56±8.91）歲；臨床分期Ⅰ期2例，Ⅱ期14例，Ⅲ期15例，Ⅳ期1例；KPS評(píng)分平均（72.38±0.94）分。對(duì)照組男性21例，女性11例；年齡42～72歲，平均（52.12±8.97）歲；臨床分期Ⅰ期1例，Ⅱ期13例，Ⅲ期16例，Ⅳ期2例；KPS評(píng)分平均（72.04±0.98）分。兩組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者放療方案均為常規(guī)分割放射治療，同時(shí)囑患者注意口腔衛(wèi)生，清淡飲食。對(duì)照組患者放療后出現(xiàn)口腔紅腫、疼痛等癥狀，第1日采用甲硝唑氯化鈉注射液250 mL（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022365）加慶大霉素（天方藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020289）24萬(wàn)U配置含漱液進(jìn)行藥液含漱，每日三餐后和睡前進(jìn)行含漱，時(shí)間為3～5 min，含漱后30 min禁飲禁食，治療7 d；患者口腔疼痛癥狀加重時(shí)，予以復(fù)合維生素片（Bayer S.A，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140155）飯后口服5 mg，每日1次，治療7 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采取養(yǎng)陰清熱解毒方口服治療，從患者放療后出現(xiàn)口腔紅腫、疼痛等癥狀第1日開(kāi)始服用，方藥組成：玄參15 g，丹參15 g，生地黃15 g，金銀花15 g，土貝母15 g，太子參15 g，連翹10 g，五味子10 g，蘆根15 g，魚(yú)腥草 15 g，陳皮 10 g，麥冬 15 g，牛膝10 g，薄荷5 g，甘草5 g，大黃2 g。中藥湯劑由本院中藥房代煎提供，早晚2次飯后溫服，治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）疼痛數(shù)字量表（NRS）評(píng)分及KPS評(píng)分：使用NRS量表評(píng)價(jià)患者口腔疼痛情況，分值范圍為0～10分，患者評(píng)分越高表明疼痛越嚴(yán)重。2）口腔黏膜損傷分級(jí)［9］：對(duì)兩組治療前后的口腔黏膜損傷程度進(jìn)行分級(jí)，黏膜出現(xiàn)潰瘍出血，甚至發(fā)生壞死，完全不能進(jìn)食，為Ⅳ度；出現(xiàn)水腫、潰瘍，吞咽困難，為Ⅲ度；出現(xiàn)部分炎性分泌物，水腫潰瘍，可以進(jìn)流質(zhì)飲食，為Ⅱ度；口腔黏膜充血水腫，對(duì)進(jìn)食影響較小，為Ⅰ度；口腔黏膜未出現(xiàn)損傷，為0度。3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）和白細(xì)胞介素-6（IL-6），均采取酶聯(lián)吸附法（ELISA）進(jìn)行測(cè)定。4）記錄治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［10］顯效：中醫(yī)證候積分緩解率＞75%，患者治療后口腔黏膜充血消退，疼痛消失，可正常進(jìn)食。有效：中醫(yī)證候積分緩解率≥30%，＜75%，患者治療后口腔黏膜充血減輕，潰瘍面積減少至少一半以上，疼痛有所緩解，可進(jìn)食半流質(zhì)食物。無(wú)效：中醫(yī)證候積分緩解率＜30%，患者治療后口腔黏膜充血和潰瘍面積無(wú)明顯緩解，疼痛無(wú)變化，進(jìn)食受到影響。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以SPSS21.0進(jìn)行本研究數(shù)據(jù)的處理和分析。計(jì)量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布時(shí)，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后NRS評(píng)分和KPS評(píng)分比較 見(jiàn)表1。治療后兩組NRS評(píng)分和KPS評(píng)分均較治療前改善（P＜0.05）。觀察組治療后NRS顯著低于對(duì)照組，KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后NRS評(píng)分和KPS評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后NRS評(píng)分和KPS評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=32）對(duì)照組（n=32）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NRS評(píng)分5.12±0.65 1.12±0.15*△4.89±0.72 2.38±0.49*KPS評(píng)分72.38±0.94 79.52±1.25*△72.04±0.98 76.77±1.89*

2.2 兩組治療前后口腔黏膜損傷分級(jí)比較 見(jiàn)表2。治療后兩組口腔黏膜損傷分級(jí)均有改善（P＜0.05），觀察組改善程度更為明顯（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后口腔黏膜損傷分級(jí)比較（n）

2.3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較 見(jiàn)表3。治療后兩組WBC、CRP、IL-6水平均較治療前下降（P＜0.05）。觀察組下降程度更為明顯（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較（±s）

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較（±s）

組別觀察組（n=32）對(duì)照組（n=32）時(shí)間治療前治療后治療前治療后WBC（×109/L）13.51±0.84 6.12±0.23*△13.18±0.97 9.54±0.85*CRP（mg/L）62.05±8.16 14.32±5.14*△61.73±8.59 30.38±7.71*IL-6（ng/L）59.57±4.67 16.71±2.38*△59.02±4.84 28.24±3.57*

2.4 兩組中醫(yī)證候療效比較 見(jiàn)表4。觀察組中醫(yī)證候總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

2.5 安全性評(píng)價(jià) 治療期間兩組均未發(fā)生其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中沒(méi)有“急性放射性口腔黏膜炎”這一疾病病名的相關(guān)記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)和病情特點(diǎn)，可依照“口瘡”“喉癰”等疾病進(jìn)行辨證論治。《口瘡論》中記載道“口瘡，上焦實(shí)熱。中焦虛寒，下焦陰火，各經(jīng)傳變所致”。中醫(yī)學(xué)家高秉均指出“夫口瘡與口糜者，乃心脾氣滯，更外感風(fēng)熱所致”。提示口瘡的發(fā)病關(guān)鍵在于熱毒、火毒侵襲［11-12］。筆者結(jié)合臨床診療經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，放射線屬于熱邪、火熱之邪或熱毒，在多次照射患者頭面部后，熱毒內(nèi)滲，對(duì)口腔黏膜造成損傷，出現(xiàn)口腔黏膜紅腫疼痛癥狀；同時(shí)毒熱蘊(yùn)結(jié)臟腑，日久積漸，易傷津液，出現(xiàn)鼻咽部干燥、口干等癥狀，而內(nèi)火會(huì)繼續(xù)耗傷津液，進(jìn)一步加重陰虛；在放療后期，隨著放射劑量的進(jìn)一步累積，邪毒不斷增加，會(huì)對(duì)運(yùn)化水濕的脾胃功能造成嚴(yán)重影響［13］，脾輸送津液不足，涎液無(wú)源化生，津液不能上承，口干癥狀加劇，故選擇清熱解毒、養(yǎng)陰生津?yàn)槠渲饕委熢瓌t。本研究所用的養(yǎng)陰清熱解毒方是本科室根據(jù)多年診療經(jīng)驗(yàn)所得的經(jīng)驗(yàn)方，方中重用丹參入血分可清熱涼血，生地黃養(yǎng)陰生津、清熱涼血，兩藥共伍清熱解毒、養(yǎng)陰生津；臣以連翹、蘆根、金銀花、薄荷、魚(yú)腥草，可增強(qiáng)君藥清熱解毒涼血之功效；佐以麥冬、土貝母、玄參清熱解毒養(yǎng)陰；使以少量大黃，以通臟腑，與懷牛膝相配伍可使熱毒、火毒經(jīng)大腸排出；反佐以陳皮、太子參健脾益氣，可顧護(hù)脾胃，五味子益氣生津，甘草調(diào)和諸藥，共奏清熱解毒、養(yǎng)陰生津之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究指出［14-15］，將養(yǎng)陰清熱解毒法應(yīng)用于惡性腫瘤患者放療后所致的AROM治療中，有助于抑制炎癥反應(yīng)，減輕炎癥損傷，恢復(fù)局部微循環(huán)，改善局部血液循環(huán)，具有抗氧化、抗菌消炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫力等作用。

本研究通過(guò)觀察KPS評(píng)分、NRS評(píng)分、口腔黏膜損傷分級(jí)以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化情況，發(fā)現(xiàn)治療后兩組NRS評(píng)分、KPS評(píng)分以及口腔黏膜損傷分級(jí)均較治療前改善，且觀察組治療后NRS評(píng)分、KPS評(píng)分和口腔黏膜損傷分級(jí)改善程度更為明顯，提示養(yǎng)陰清熱解毒方用于治療鼻咽癌AROM患者，可有效緩解患者的疼痛感和口腔黏膜損傷程度，改善生活質(zhì)量。同時(shí)本研究結(jié)果中，治療后觀察組總有效率為90.63%，高于對(duì)照組的68.75%，進(jìn)一步證實(shí)了養(yǎng)陰清熱解毒方用于治療鼻咽癌AROM患者的療效良好。既往研究發(fā)現(xiàn)［16-17］，炎癥反應(yīng)在AROM的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。本研究所觀察的CRP、IL-6在炎癥反應(yīng)發(fā)揮著重要生物學(xué)功能，是反映病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)；而WBC是反映機(jī)體微炎癥狀態(tài)的重要指標(biāo)之一［18］。本研究中治療后兩組WBC、CRP、IL-6水平均較治療前下降，觀察組治療后下降程度更明顯，表明養(yǎng)陰清熱解毒方用于治療鼻咽癌AROM患者，有助于降低WBC、CRP、IL-6水平，對(duì)抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)具有重要價(jià)值。

綜上所述，養(yǎng)陰清熱解毒方聯(lián)合西醫(yī)治療鼻咽癌AROM患者可進(jìn)一步提高臨床療效，有效緩解患者的疼痛感和口腔黏膜損傷程度，降低WBC、CRP、IL-6水平，改善生活質(zhì)量。本研究納入樣本量較小，未來(lái)尚需通過(guò)進(jìn)一步的大樣本量臨床試驗(yàn)探討?zhàn)B陰清熱解毒方確切的作用機(jī)制。