中醫藥治療膿毒癥的進展研究*

姜 爽 梁 群

（1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 154000；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 154000）

膿毒癥是由細菌等病原微生物侵入機體引起的全身炎癥反應綜合征。除全身炎癥反應綜合征和原發感染病灶的表現外，重癥患者常出現器官灌注不足［1］。膿毒癥作為一種臨床綜合征，因其發病機制復雜，病變表現多樣，在ICU具有較高的發生率及病死率。臨床研究表明膿毒癥的發生涉及細菌內毒素、炎癥介質、免疫功能紊亂、腸道細菌/內毒素移位、凝血功能紊亂、基因多態性等多方面因素，導致機體多器官、多系統的損傷和功能障礙。臨床上對于膿毒癥的治療主要以早期液體復蘇、控制感染、血管活性藥物、糖皮質激素、機械通氣、血液凈化等為主。由于膿毒癥的發生、發展存在個體差異性，加之近年來耐藥菌的產生不斷增加，使臨床治療面臨著嚴峻挑戰。中醫理論的辨證論治及整體觀與膿毒癥的病理變化特性相契合，中醫藥在膿毒癥的治療中不僅可以增加療效、降低不良反應，而且還可以保護臟器功能，提高機體免疫，改善預后。本文對中醫藥在膿毒癥治療中的作用及進展做一簡要概述。

1 膿毒癥的中醫理論基礎

1.1 中醫對膿毒癥的認識

中醫學中沒有“膿毒癥”病名，我們可從《傷寒論》《溫熱論》中發現與其臨床表現和疾病演變過程相似癥狀的記載。膿毒癥初期表現為發熱，屬于“外感熱病”“熱證”，發展到膿毒性休克和多器官功能障礙（MODS）則屬于“厥證”“脫證”。同時伴有凝血功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、胃腸功能失調等并發癥，則分屬于“血證”“暴喘”“痞滿”。故眾醫學家們將膿 毒癥 歸 于“ 熱病 ”“溫 毒”“ 內陷 ”“走 黃 ”“ 厥證 ”“脫證”等范疇［2］。

1.2 膿毒癥的病因病機

現代學者在前人認識的基礎上，結合自身臨床經驗，從不同角度探索膿毒癥的病因病機，雖各有見地，但始終圍繞著“正虛邪盛”這一中心。劉清泉教授［3］認為，膿毒癥發生的關鍵是正氣不足，無力抗邪，毒邪內蘊，日久化熱，耗氣傷陰，久病脈絡瘀滯進而各臟腑受邪，氣血運化失調，正虛邪戀，久病難愈。王今達教授［4］將其病因概括為“三證”，即邪毒入侵或各種創傷導致正邪交爭、正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實。當表現為熱毒熾盛，即為毒熱證；出現敗血阻滯，為瘀血證；久病臟腑虛損、陰陽逆亂，為急性虛證。分別采取清熱解毒、活血化瘀及扶正固本為主的治療原則。曹書華教授［5］在“三證三法”基礎上，進一步深入研究發現胃腸道為膿毒癥導致多臟器功能衰竭時最先受累的器官，并將腑氣不通列為第四證，治以“攻下通里法”，稱為“四證四法”。

2 中醫藥治療

2.1 中藥內治

2.1.1 毒熱癥和清熱解毒法 正氣不足、邪毒內蘊是膿毒癥的發病基礎，故清熱解毒法是治療膿毒癥的重要方法。黃連解毒湯由黃連、梔子、黃芩、黃柏等4味中藥組成，具有瀉火解毒之功效，現代藥理學研究發現，其具有抗菌消炎、抗氧化、調節免疫、調節腸道菌群、保護心肌及胃腸黏膜等作用［6］。王林等［7］研究發現黃連解毒湯能有效降低膿毒癥患者急性生理與慢性健康量表（APACHEⅡ）評分、器官功能障礙評分、血清白細胞計數（WBC）、C反應蛋白（CPR）、降鈣素原（PCT）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子水平，改善預后。清瘟敗毒飲作為經典名方，具有清熱解毒、瀉火涼血的功效，臨床研究證明，本方具有抗病毒、抗炎、抗驚厥、調節免疫等藥理作用。李慧等［8］發現其在膿毒癥治療中可降低炎性介質，阻斷炎癥反應，抑制肺、肝細胞凋亡，減輕組織損傷。清營湯組方中水牛角清解營分之熱毒為君藥；生地黃涼血滋陰，麥冬清熱養陰生津，玄參滋陰降火解毒，三藥共用既清熱養陰，又助清營涼血解毒，共為臣藥；金銀花、連翹、竹葉清熱解毒，黃連清心解毒，丹參清熱涼血、活血消瘀，各藥配伍可使入營之邪透出氣分而解。犀角地黃湯，由犀角、生地黃、赤芍、牡丹皮組成，具有清熱解毒、涼血散瘀之功，用于治療熱入血分所致熱擾心神、熱傷血絡。梁志奇等［9］研究結果顯示，犀角地黃湯聯合常規治療，可明顯改善膿毒癥患者的凝血指標，緩解臨床癥狀。痰熱清注射液是由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成，具有清熱解毒、宣肺化痰、瀉火散結之功，同時抑菌抗炎、抗變態反應。近年來臨床研究發現其可阻斷R質粒的傳播、阻止生物被膜的形成，有效對抗細菌耐藥因素［10］，與抗生素聯用可增強其抗菌活性，增加細菌對藥物敏感性，減少抗生素用量，減低藥物毒性作用，保護臟器功能，增強機體免疫，對耐藥菌的治療取得了明顯療效，已經成為臨床抗菌治療的一線藥物之一［11］。

2.1.2 血瘀證與活血化瘀法 王今達教授提出活血化瘀法治療血瘀證。血必凈注射液是在清代名醫王清任的血府逐瘀湯基礎上創制的，由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸5味中藥組成，具有活血化瘀、清熱涼血、疏通經絡、祛瘀止痛之效。藥理學研究證實，其生物活性成分包括丹參酮、羥基紅花黃色素A、槲皮素和木樨草素等，使其具有拮抗內毒素、減少炎癥滲出、改善微循環、增加血流量、減少血小板的黏附和聚集，保護血管內皮、調節免疫等作用［12］。龔光遠等［13］臨床研究顯示，血必凈注射液與烏司他汀聯用能減少膿毒癥ALI患者炎性介質的分泌、顯著降低LIPS和APACHEⅡ評分，改善肺功能，降低28 d病死率。桃核承氣湯由桃仁、大黃、桂枝、炙甘草、芒硝，5味藥物組成，具有涼血化瘀、通下之功，臨床上有抗氧化、抗病毒、抗炎、防治動脈粥樣硬化，保護臟器功能等作用，網絡藥理學研究發現，SIMD時，桃核承氣湯主要通過作用于調控心肌細胞凋亡、細胞增殖、抗炎、抗氧化等功能的基因，減輕SIMD大鼠的心肌損傷程度，降低心肌酶譜及肌鈣蛋白水平，保護心臟免受損害［14］。臨床上還常用丹紅注射液、丹參注射液、舒血寧注射液、芪參活血顆粒等具有活血化瘀，止血而不留瘀功效的藥物治療瘀毒內阻、氣虛血瘀及血不循經之證。

2.1.3 急性虛證與扶正固本法 急性虛證臨床常表現為脫證，治以扶正固本法為主。黃芪注射液具有益氣養元、扶正祛邪、養心通脈等功效。其生物活性成分主要為皂苷、黃銅及多糖等，可促進免疫器官的發育，增加SIgA水平及巨噬細胞的數量和吞噬能力，促進免疫細胞的成熟和分化，增強黏膜免疫功能［15］。阮俊等［16］的研究結果顯示，黃芪注射液促進了CD4+、CD8+T細胞的表達，降低了血清IL-6、TNF-α、IL-1β等炎性因子生成。劉赟等［17］實驗結果顯示，黃芪注射液可延緩膿毒癥小鼠血清P-選擇素、TAT的升高及PLT的降低，重建炎癥與凝血功能障礙的平衡，改善凝血功能紊亂及預后。參附注射液源于經典古方“參附湯”，由紅參、附子組成，復脈固脫，回陽救逆。現代藥理學研究表明，其主要活性成分是人參皂苷和烏頭堿，具有清除自由基、擴張血管、改善微循環、抑制炎癥介質、增強免疫功能等多種作用；可顯著改善膿毒性休克患者的血流動力學，減輕炎癥反應，縮短機械通氣時間，保護重要臟器免受損害；Jin等［18］動物實驗結果顯示，參附注射液可修復膿毒癥AGI大鼠腸黏膜上皮細胞間的緊密連接，維持其完整性，保障黏膜屏障功能，同時降低血清炎性因子水平，提高大鼠存活率。生脈注射液來自古方生脈散，是以紅參、麥冬、五味子3味中藥提煉制成，具有扶正固脫、益陰助陽的功效，其主要活性成分是人參皂苷和水溶性生物堿，可通過擴張外周血管和改善微循環，增加組織灌注，控制乳酸水平；對血壓具有雙向調節作用，對膿毒癥休克時發生的低血壓、低灌注、高乳酸具有明顯緩解作用［19］。李然等［20］聯合生脈和丹參注射液治療氣陰兩虛型膿毒癥，結果發現，兩藥合用能夠降低膿毒癥患者中醫證候評分，明顯改善炎癥指標和器官衰竭指標。李倩等［21］研究證實，生脈注射液聯合血必凈注射液可明顯降低膿毒性休克患者血清中的炎癥指標，穩定血流動力學指標，改善器官灌注及SOFA、APACHEⅡ評分，降低病死率。

2.1.4 腑氣不通證與攻下通里法 胃腸道是膿毒癥時最易受累的靶器官，病變損害腸黏膜屏障功能，導致腸道內大量細菌及內毒素入血，加重膿毒癥病情。中醫認為膿毒癥致AGI主要病機為毒邪內蘊，氣機逆亂，脾胃升降失和，腑氣不通，故治以通腑攻下法以促進胃腸蠕動，改善胃腸脹氣，恢復其生理功能［22］。大承氣湯源自《傷寒論》，方由大黃、厚樸、枳實、芒硝組成，具有峻下熱結、通腑泄濁、調暢氣機之功效。其活性成分主要是木樨草素、川皮苷、β-谷甾醇、蘆薈大黃素、橙黃酮等，可通過影響血管張力、凝血、免疫、炎癥反應等發揮藥效作用［23］。聶莎等［24］在常規治療基礎上，聯用補中益氣合大承氣湯治療膿毒癥AGI患者，發現用藥后SOFA、APACHEⅡ評分均降低，血清炎性因子減少，胃腸激素分泌增多，腸道屏障功能得到修復，有效改善了患者的預后。大黃牡丹湯由大黃、牡丹皮、桃仁、冬瓜仁、芒硝等5味藥物組成，具有瀉熱破瘀、散結消腫的功效，為瀉下、清利、破瘀為一體的有效方劑，傳統用于濕熱蘊結、氣血凝滯所致腸癰等癥。動物實驗結果顯示，大黃牡丹湯能夠改善肝臟和肺臟的病理損傷，顯著降HMGB1的表達量，從而提高膿毒癥小鼠的存活率［25］。

2.2 中醫外治療法

2.2.1 針刺電針療法 針刺是在辨證論治的前提下，根據病情所需選取十二經絡循行之腧穴，針刺適宜的角度、深度，配合正確的運針手法，使周身氣血在經絡的指導運行，自內而外，濡養臟腑、關節、孔竅，乃至全身，從而調節氣機升降、促進陰陽平衡、使臟腑功能協調穩定。在電刺激的協同作用下，可增強針刺對經絡氣血產生的作用，更有助于改善胃腸動力，調節胃腸道激素分泌水平，增強機體免疫［26］。有研究表明［27］針刺足三里穴可促進胃泌素及胃動素的分泌，興奮迷走神經，抑制交感神經，促進胃腸蠕動。Darwin Harpin等［28］給予膿毒癥大鼠電針針刺足三里治療后，其血中尿素和肌酐水平均顯著降低，提示對膿毒癥腎臟有保護作用。劉凱等［29］用電腹針（取中、下脘穴、關元穴、氣海穴、雙側足三里穴、雙側外陵穴及雙側滑肉門穴）治療膿毒癥并發腸屏障功能障礙，結果顯示可明顯降低膿毒癥腸屏障功能障礙評分，促進炎癥介質吸收、抑制內毒素釋放，緩解腸道黏膜的水腫、加速胃腸蠕動。

2.2.2 穴位用藥 包括穴位貼敷、熱罨包、穴位注射藥物等，藥物可經皮膚或表面腧穴直接滲透吸收，經絡傳導直達病灶，調和氣血、行氣通腑，改善和調整陰陽平衡，促進機體功能康復［30］。張吉丹等［31］健脾消脹方臍敷，可有效增強胃腸動力、改善腸道的缺血缺氧狀態，促進黏膜損傷的修復，降低器官衰竭程度。陳紅等［32］用肉桂粉加生姜汁調成糊狀，于神闕穴、中脘穴、關元穴和兩側天樞穴貼敷，可降低腹內壓、減少胃潴留、控制炎癥反應，改善預后。金永旭［33］用中藥熱罨包（白芍、厚樸、大黃、枳實、當歸）熱敷神闕穴治療膿毒癥腸功能障礙，可降低患者腹內壓及腸功能障礙評分，改善預后。足三里穴位注射黃芪注射液可有效提高膿毒癥機械通氣患者對早期腸內營養的耐受性，改善營養狀況，還可顯著減輕炎性反應，調節機體免疫功能，明顯改善患者預后［34］。

2.2.3 中藥灌腸 中藥保留灌腸療法選取直腸作為給藥部位，藥物經腸道吸收后，藥力在經絡的循行作用下輸布全身，達到治療目的，充分體現了中醫整體辨證論治的思想，是中醫內病外治法之一。經典方劑大承氣湯灌腸治療膿毒癥胃腸功能障礙，可明顯緩解腹脹、腹痛，降低腹內壓，促進胃腸功能恢復，減輕機體炎癥反應及病情嚴重程度［35］。肖秋生［36］中藥灌腸（大黃，枳實、赤芍、丹參、桃仁，芒硝，厚樸）+針刺（雙側足三里、巨虛穴）聯合常規療法，可改善胃腸功能評分、縮短腸功能恢復時間。在“解毒通腑”治療方面，采取中藥灌胃聯合灌腸對改善胃腸功能起到“承上啟下”的作用。李明雁等［37］用清瘟敗毒飲合涼膈散加減通腑（灌腸+灌胃），最大限度地促進藥物成分吸收，以調氣機，通腑實，升清降濁、促進腸蠕動，達到事半功倍的效果。臨床治療中用于灌腸的方劑種類頗多，其中以大承氣湯、大黃甘草湯類、生大黃、宣白承氣湯等多見，自制方劑灌腸以其針對性強、用藥靈活等特點在膿毒癥的治療中應用廣泛，并取得明顯療效。

3 總 結

膿毒癥是機體對感染的失控反應，可導致危及生命的器官功能障礙，甚至發展為嚴重膿毒癥及膿毒性休克，其發病機制復雜，與機體多系統、多器官病理生理改變密切相關，雖然Sepsis3.0及各種相關的指南、專家共識都明確地提出了膿毒癥的基本治療原則，但仍存在細菌耐藥、機體免疫抑制、腸道細菌移位、凝血功能障礙等諸多治療難題，因此，如何正確、有效、及時地給予治療以及減輕并發癥的發生成為現階段研究膿毒癥的熱點［38］。

中醫將人體視為一個整體，強調內臟和經絡作為一個有機整體的協調配合，突出人體與外部環境的統一［39］，同時注重辨證論治、既病防變、三因制宜，因此中醫藥治療作為一種重要的中西醫互補手段，在急危重癥的治療中發揮著重要的作用，逐漸成為現代診治膿毒癥的新思路。有研究表明，中醫藥治療膿毒癥的療效是肯定的，尤其是在抗炎抗菌、改善微循環、改善胃腸功能障礙、調節免疫、保護器官功能等方面［40］，這與中醫藥多靶點、多通路、多效應作用的特點密不可分.但是，由于膿毒癥證候多樣，分型紛雜，如何根據患者個體間差異結合辨證論治，制定出有針對性、特異性的治療方案仍需進一步研究。隨著循證醫學的不斷發展以及新的科研思路和方法的不斷完善，中醫藥在膿毒癥的治療上終將做出更多貢獻。