自擬參芎通脈方對(duì)老年急性心肌梗死患者PCI術(shù)后EMPs、MMP-9及hs-CRP的影響

鐘育武 趙展慶

（海南西部中心醫(yī)院，海南 儋州 571799）

急性心肌梗死（AMI）是因各種因素作用下在原有冠狀動(dòng)脈病變基礎(chǔ)上發(fā)生斑塊破裂引起冠狀動(dòng)脈供血突然減少甚至中斷導(dǎo)致相應(yīng)供血心肌發(fā)生缺血壞死的一類疾病。臨床上根據(jù)其心電圖SI段是否弓背上臺(tái)將其分為ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死。AMI發(fā)病兇險(xiǎn)、死亡率高，俞奇等［1］研究發(fā)現(xiàn)，2002至2016年我國(guó)城鄉(xiāng)居民AMI死亡率總體呈上升趨勢(shì)，而農(nóng)村居民AMI死亡率上升更加明顯，2017年中國(guó)心血管報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，2014年我國(guó)每10萬人中死于AMI者超過50人［2］。目前，針對(duì)AMI的治療方案主要包括藥物溶栓及介入（PCI）治療。PCI術(shù)能夠短時(shí)間內(nèi)開通堵塞血管，恢復(fù)冠脈血供，挽救瀕死心肌，及縮小梗死面積，可以大幅度降低AMI患者病死率及致殘率。多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)，直接PCI療效明顯優(yōu)于溶栓，直接PCI不僅生存率更高，而且引起顱內(nèi)出血和再梗死風(fēng)險(xiǎn)相較于溶栓治療更低，更能使廣大心肌梗死患者獲益，日漸被各大醫(yī)院采納成為治療AMI首選方案［3-4］。但是PCI治療為微創(chuàng)手術(shù)，容易造成局部微血管內(nèi)皮損傷及炎性因子大量釋放，繼而引起PCI術(shù)后發(fā)生心血管事件（MACE），還可能導(dǎo)致支架遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈血流緩慢引起灌注延遲繼而導(dǎo)致心肌缺血缺氧，直接影響療效及遠(yuǎn)期預(yù)后，嚴(yán)重者可危及患者生命［5］。中藥具有改善冠心病心肌梗死患者循環(huán)障礙、保護(hù)受損心肌、抑制炎性反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用，療效顯著。本研究采用自擬參芎通脈方聯(lián)合PCI術(shù)對(duì)老年急性心肌梗死患者行干預(yù)治療，取得較好效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》（第13版）中關(guān)于AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》辨證屬胸痹心痛病心血瘀阻證。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥65歲，≤75歲；發(fā)病時(shí)間≤24 h且未行溶栓治療；Killip分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；溝通能力正常，有較好依從性；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：Killip分級(jí)＞Ⅱ級(jí)者；冠狀動(dòng)脈慢性閉塞性病變、迂曲嚴(yán)重或彌漫性病變、分叉病變不宜直接PCI治療者；重度肺源性心臟病、各種原因引起的心肌病、心肌炎或心內(nèi)膜炎等者；嚴(yán)重肝腎功能衰竭、凝血功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)及惡性腫瘤者；近期有活動(dòng)性內(nèi)臟出血者；有嚴(yán)重消化道疾病不能耐受中藥者；精神或認(rèn)知功能障礙者；對(duì)研究藥物過敏者。

1.2 臨床資料 選取2020年8月至2021年8月在本院住院治療的老年急性心肌梗死患者68例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組各34例。對(duì)照組男性19例，女性15例；年齡（69.14±4.31）歲；體質(zhì)量（61.84±8.27）kg，體質(zhì)量指數(shù)（25.57±1.46）；病程（3.67±0.38）h；ST段抬高型心肌梗死（STEMI）18例，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）16例，高脂血癥病史15例，糖尿病史18例；高血壓病史14例；血壓水平（126.84±12.35）mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）；左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）（43.28±6.42）%；Killps分級(jí)Ⅰ級(jí)16例，Ⅱ級(jí)18例；服藥史鈣通道阻滯劑（CCB）12例，β受體阻滯劑9例，血管竇張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）10例，利尿劑6例，他汀類9例，抗血小板藥物12例，硝酸酯類5例。觀察組男性20例，女性14例；年齡（68.97±4.26）歲；體質(zhì)量（62.18±8.33）kg，體質(zhì)量指數(shù)（25.61±1.48）；病程（3.72±0.40）h；STEMI 19例，NSTEMI 15例，高脂血癥病史16例，糖尿病史18例；高血壓病史16例；血壓水平（128.23±11.85）mmHg；LVEF（42.96±6.36）%；Killps分級(jí)Ⅰ級(jí) 17例，Ⅱ級(jí) 17例；服藥史CCB11例，β受體阻滯劑10例，ACEI/ARB 11例，利尿劑5例，他汀類10例，抗血小板藥物13例，硝酸酯類4例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患方如實(shí)掌握研究方案具體內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患者嚴(yán)格臥床休息，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)及吸氧，予拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130028，1 000 mg/片）300 mg及替格瑞洛（Astra Zeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120486，90 mg/片）180 mg負(fù)荷量口服，并行急診PCI術(shù)，選擇患者右側(cè)橈動(dòng)脈（或根據(jù)患者血管情況選擇右側(cè)肱動(dòng)脈或股動(dòng)脈為穿刺點(diǎn)）進(jìn)行冠脈造影，術(shù)中給予普通肝素抗凝，將指引導(dǎo)管與冠脈開口處相連，將鋼絲沿導(dǎo)管送至梗死血管閉塞部位的遠(yuǎn)端，隨后擴(kuò)張球囊置入支架，必要時(shí)可行血栓抽吸，術(shù)后行常規(guī)治療及護(hù)理。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以自擬參芎通脈方：丹參、川芎各20 g，當(dāng)歸、赤芍、木香、降香各15 g，桃仁、紅花各12 g，炙甘草6 g。胸悶脘痞加瓜蔞12 g，陳皮12 g，法半夏8 g；胸痛重加姜黃10 g，延胡索12 g；氣郁重加香附18 g，青皮8 g；心悸怔忡加甘松10 g，琥珀末10 g，龍眼肉12 g；心煩不寧加梔子10 g，黃連10 g；夜寐不安加龍骨30 g，牡蠣30 g，合歡皮30 g，夜交藤30 g。取上方，濃煎，每日1劑，每日2次，溫服。兩組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候積分。比較兩組患者中醫(yī)證候積分變化情況，由2名或以上主治醫(yī)師共同參與完成，評(píng)分內(nèi)容包括心胸疼痛、胸悶、心悸、氣短、夜寐不安、精神不振6個(gè)方面，評(píng)分分別為0、2、4、6分，分?jǐn)?shù)越高癥狀越嚴(yán)重。2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。分別于治療前及治療后檢測(cè)患者血清內(nèi)皮細(xì)胞微顆粒（EMPs）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。3）MACE。對(duì)比兩組患者隨訪期MACE發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用F檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。經(jīng)治療兩組患者中醫(yī)證候積分較治療前顯著降低（P＜0.05），組間比較，觀察組中醫(yī)證候積分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=34）對(duì)照組（n=34）精神不振4.72±0.44 2.36±0.59*△4.66±0.46 4.10±0.59*時(shí)間治療前治療后治療前治療后心胸疼痛4.30±0.46 2.76±0.28*△4.26±0.41 3.52±0.28*胸悶4.29±0.51 3.02±0.31*△4.32±0.53 3.60±0.31*心悸4.76±0.49 2.87±0.25*△4.71±0.60 3.46±0.25*氣短5.05±0.42 2.98±0.19*△5.02±0.48 3.55±0.19*夜寐不安4.69±0.53 2.15±0.52*△4.72±0.57 4.02±0.52*

2.2 兩組治療前后EMPs、MMP-9及hs-CRP水平比較 見表2。治療后，兩組患者EMPs、MMP-9及hs-CRP含量均較治療前顯著下降（P＜0.05），觀察組EMPs、MMP-9及hs-CRP含量顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后血清炎性因子及VEGF水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清炎性因子及VEGF水平比較（±s）

組別觀察組（n=34）對(duì)照組（n=34）時(shí)間治療前治療后治療前治療后EMPs（n/μL）1 584.19±136.75 526.24±51.37*△1 568.48±142.37 987.52±98.63*MMP-9（mg/L）25.71±4.02 12.85±1.94*△25.66±3.94 18.75±2.65*hs-CRP（mg/L）27.54±2.22 10.47±1.05*△27.49±2.18 17.38±1.26*

2.3 兩組MACE發(fā)生情況比較 見表3。觀察組MACE發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組MACE發(fā)生情況比較［n（%）］

3 討 論

AMI起病兇險(xiǎn)、進(jìn)展迅速、致死致殘率高，是冠心病最嚴(yán)重的一種類型，嚴(yán)重威脅人類健康和生命安全。研究發(fā)現(xiàn)，年齡為導(dǎo)致冠心病發(fā)病及發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，老年人群罹患冠心病及發(fā)生AMI風(fēng)險(xiǎn)更高，而由于老年人本身身體各項(xiàng)機(jī)能的衰退，預(yù)后相對(duì)也更差。直接PCI術(shù)能夠短時(shí)間內(nèi)開通閉塞的血管，迅速恢復(fù)中斷的血流并挽救瀕死心肌，挽救患者生命，但仍不可避免地面臨心臟再灌注損傷、遠(yuǎn)端慢血流、心臟局部微循環(huán)障礙等一系列問題，再灌注心律失常臨床較為常見且能夠引起心源性猝死。PCI術(shù)在進(jìn)行血運(yùn)重建的同時(shí)，并無法抑制患者血管的炎性反應(yīng)，而由于球囊機(jī)械擴(kuò)張及支架的植入，也會(huì)一定程度上損傷患者血管內(nèi)膜，增加微血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)誘導(dǎo)炎性因子的釋放，加重患者炎性反應(yīng)，從而增加術(shù)后MACE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，影響預(yù)后，危及患者生命［6］。

當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞在缺氧或炎性遞質(zhì)刺激等條件下激活或凋亡時(shí)會(huì)在其表面釋放血內(nèi)皮微粒（EMPs），其表達(dá)水平的高低能夠有效反映冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮炎癥程度、結(jié)構(gòu)情況及功能狀態(tài)，與血管內(nèi)皮功能紊亂密切相關(guān)。EMPs的過度釋放又可以反作用于血管內(nèi)皮，加重內(nèi)皮損傷［7］。EMPs的釋放還能夠加速細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血小板聚集及炎性細(xì)胞募集，在增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及加重炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要生物學(xué)作用。王愛國(guó)等［8］研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，AMI患者血清EMPs水平顯著升高，且EMPs水平與冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度、累及范圍及Gensini評(píng)分呈正相關(guān)。MMP-9是已知MMPs家族中分子量最大的蛋白酶，參與了細(xì)胞外基質(zhì)降解與重構(gòu)。MMP-9能夠促進(jìn)斑塊膠原纖維降解，引起斑塊纖維帽變薄導(dǎo)致斑塊穩(wěn)定性下降。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者M(jìn)MP-9水平及活性異常增強(qiáng)［9］。當(dāng)心肌缺血缺氧時(shí)間過長(zhǎng)時(shí)心肌組織會(huì)分泌MMPs以降解心肌膠原蛋白和基底膜從而加快病理性心室重塑，增加了MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，MMP-9的過度表達(dá)可對(duì)多種促炎因子產(chǎn)生正反饋?zhàn)饔茫锌赡茉鰪?qiáng)AMI患者PCI術(shù)后炎性反應(yīng)，從而加大了斑塊破裂血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。hs-CRP為常見非特異性炎性標(biāo)志物，是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，與機(jī)體炎癥水平及組織損傷呈正相關(guān)，發(fā)生粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈脂質(zhì)沉積及泡沫細(xì)胞的聚集都會(huì)引起hs-CRP水平上升，而hs-CRP的過度表達(dá)又使斑塊內(nèi)炎癥活動(dòng)加劇，增加斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)［10］。

中藥能夠改善冠心病心肌梗死患者循環(huán)障礙、保護(hù)受損心肌、抑制炎性反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用，療效顯著。本研究采用自擬參芎通脈方聯(lián)合PCI術(shù)對(duì)老年急性心肌梗死進(jìn)行治療，一方面，直接PCI術(shù)能夠快速開通閉塞血管，恢復(fù)中斷血流進(jìn)而挽救瀕死心肌，另一方面，聯(lián)合使用中藥方劑可起到鞏固療效、減少并發(fā)癥的作用。自擬參芎通脈方中丹參活血祛瘀，清心除煩。秦袖平等［11］研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚可以降低心肌缺血大鼠模型血清TNF-α、MPO等炎性介質(zhì)水平，減少心肌損傷及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，具有心肌保護(hù)作用。研究還發(fā)現(xiàn)，丹參有效成分還具有抗動(dòng)脈硬化、抗血小板聚集、改善循環(huán)、擴(kuò)張血管等作用［12］。川芎行氣活血，祛瘀止痛。川芎嗪被證實(shí)能夠擴(kuò)張血管，增加冠脈血流，抑制血小板等作用，廣泛運(yùn)用于心腦血管疾病的防治［13］。朱俊新等［14］基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，川芎能夠抑制心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌NF-κB活性，從而減小心肌缺血及梗死面積，保護(hù)心肌。二者共為君藥以活血祛瘀、通絡(luò)止痛。當(dāng)歸活血化瘀兼能養(yǎng)血，其活性物質(zhì)能夠抑制炎癥反應(yīng)和血小板聚集、維持免疫功能、提高抗氧化酶活性、清除氧自由基、保護(hù)心肌細(xì)胞和改善心肌缺血及預(yù)防梗死［15］。研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸能夠促進(jìn)血管生長(zhǎng)和新生，其機(jī)制可能與其能促進(jìn)冠心病患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）等生長(zhǎng)因子表達(dá)有關(guān)［16］。赤芍清熱涼血、散瘀止痛。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，芍藥總苷為其主要活性成分，具有保護(hù)心肌細(xì)胞、抗血小板、抗血栓、抑制心肌凋亡等作用，廣泛用于心血管疾病的治療［17］。木香、降香理氣止痛，降香尚能化瘀。李雪亮等［18］研究發(fā)現(xiàn)，降香新黃酮可以激活心肌缺血大鼠模型Nrf2信號(hào)通路，發(fā)揮抗氧化作用，從而對(duì)心肌缺血產(chǎn)生保護(hù)作用。桃仁、紅花疏肝理氣，活血通絡(luò)。紅花提取物可以激活PI3K/m-TOR信號(hào)通路、抑制炎癥因子釋放、抑制血小板聚集、防止血栓形成、保護(hù)心肌細(xì)胞［19］。諸藥合用，共奏活血化瘀、行氣止痛之功。

本研究結(jié)果顯示：治療后觀察組中醫(yī)證候積分顯著優(yōu)于對(duì)照組，MACE發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，提示自擬參芎通脈方聯(lián)合PCI能有效減輕心肌梗死臨床癥狀，提高臨床療效，降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高后期生存率。對(duì)兩組患者行血清檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后EMPs、MMP-9及HS-CRP含量顯著低于對(duì)照組，提示該方案可有效調(diào)控AMI患者炎癥性因子表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)，減少心肌損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能，值得進(jìn)一步研究探討。