安宮牛黃丸治療膿毒癥相關性腦病患者的臨床觀察*

王 琳 吳建鵬 余旭超 王 麗

（陜西省西安市中醫醫院，陜西 西安 710021）

膿毒癥相關性腦病（SAE）是指由非中樞神經系統感染導致的全身炎癥反應所引起的彌漫性腦功能障礙，臨床多表現為急性意識障礙：注意力不集中、易激惹、譫妄，嚴重者可出現昏睡、昏迷［1］。神經系統是膿毒癥最早累及的器官，SAE在重癥病房的發生率約9%～71%，SAE不僅可增加膿毒癥患者死亡風險，還可造成長期不可逆的認知功能障礙［2-3］。目前SAE尚無確切治療方法，西醫治療主要采取治療原發病、改善腦灌注等對癥支持治療。中醫學認為，膿毒癥屬“溫熱病”，SAE可歸屬于“熱病神昏”范疇，由熱毒、痰濁、瘀血等導致氣機逆亂、蒙蔽清竅所致［4］。中成藥安宮牛黃丸是中醫治療溫熱病的“三寶”之首，具有清熱解毒、芳香辟穢、鎮驚開竅的功效，理論上可用于SAE的治療，但目前相關研究仍較少。本研究采用安宮牛黃丸中西醫結合治療膿毒癥相關性腦病，療效顯著。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 膿毒癥診斷標準：參照2016年美國重癥醫學會與歐洲危重病學會聯合發布的膿毒癥3.0定義及診斷標準［5］。SAE診斷標準：膿毒癥患者出現意識障礙，采用ICU意識模糊評估法（CAM-ICU）評估意識障礙，排除顱內器質性病變、代謝性腦病、腦血管意外、中樞神經系統感染等可導致意識障礙的疾病［6］。中醫診斷標準：參照《毒癥中西醫結合診治專家共識》，符合“熱病”，辨證為“熱病神昏”［4］。納入標準：符合SAE診斷標準；患者入ICU 24 h內10≤APACHEⅡ評分≤20；中醫證型屬于熱病神昏；年齡18～80歲；家屬簽署知情同意書。排除標準：患有腦腫瘤、急性腦血管病等神經系統基礎疾病者；妊娠、惡性腫瘤患者；超過標準值2倍的嚴重肝腎功能不全者；需要禁飲食，無法鼻飼患者；嚴重過敏體質，可能對安宮牛黃丸成分過敏者。

1.2 臨床資料 選取2019年10月至2021年10月西安市中醫醫院ICU收治的SAE患者90例，按照隨機數字表法分為治療組與對照組各45例。治療組男性21例，女性24例；平均年齡（57.58±13.24）歲；感染部位為腹腔感染19例，肺部感染18例，泌尿系感染4例，軟組織感染2例，血流感染2例。對照組男性19例，女性26例；平均年齡（59.20±11.88）歲；感染部位為腹腔感染21例，肺部感染14例，泌尿系感染6例，軟組織感染3例，血流感染1例。兩組患者臨床資料差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究取得本院倫理委員會批準同意（批件號：XAZYYLS2019053），兩組患者治療方案經專家組討論通過。

1.3 治療方法 本研究采用加載試驗，即兩組均采用標準治療，在此基礎上，治療組加用試驗藥品干預的治療方法。標準治療根據2016年發布的膿毒癥和膿毒癥休克管理指南，結合患者不同臨床表現給出了具體處理意見［5］：液體復蘇、合理使用抗生素、臟器功能支持、免疫調節等綜合治療。治療組患者在標準治療基礎上，加用安宮牛黃丸治療（南京同仁堂藥業有限公司，國藥準字Z32020013，規格3 g/丸），每次1.5 g，每日2次，20 mL溫水溶開后予以行鼻胃管注入，連續治療5 d。對照組標準治療基礎上經鼻胃管于20 mL溫開水，每日2次，療程5 d。

1.4 觀察指標 1）中醫證候評分：包括發熱、譫妄亂語、神昏等，各項評分0～3分，分值越高表示癥狀越重。2）格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分［7］：包括睜眼反應、語言反應以及肢體運動3部分，分值3～15分，分值越低表示患者預后越差。3）腦損傷指標：檢測兩組患者治療前后血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S100鈣結合蛋白（S-100β）、C型利鈉肽及其氨基末端前肽（NT-proCNP）水平，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒測定，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。4）炎癥因子：檢測兩組患者治療前后血漿降鈣素原（PCT）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。采用ELISA法測定，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以n表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后中醫證候評分及GCS評分比較 見表1。治療后，兩組患者中醫證候評分均下降（P＜0.01）；治療組患者證候評分下降更顯著（P＜0.01）。兩組患者GCS評分均升高（P＜0.01）；治療組患者GCS評分升高更顯著（P＜0.01）。

表1 兩組治療前后中醫證候評分及GCS評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫證候評分及GCS評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.01。下同。

組別治療組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后治療前治療后發熱2.63±0.84 0.44±0.67*△2.58±0.71 0.85±0.33*譫妄亂語2.94±0.99 0.34±0.05*△2.79±0.65 0.71±0.16*神昏2.31±0.70 0.53±0.15*△2.26±0.62 0.92±0.24*GCS評分5.82±1.26 10.38±1.63*△5.91±1.34 9.56±1.21*

2.2 兩組治療前后血清NSE、S-100β、NT-proCNP水平比較 見表2。治療后，兩組患者血清NSE、S-100β、NT-proCNP水平較治療前均下降（P＜0.05），與對照組患者比較，治療組患者血清NSE、S-100β、NT-proCNP水平下降更顯著（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后血清NSE、S-100β、NT-proCNP水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清NSE、S-100β、NT-proCNP水平比較（±s）

組別治療組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后治療前治療后NSE（μg/L）11.16±3.29 6.90±1.78*△10.15±2.67 7.81±2.13*S-100β（μg/L）1.10±0.49 0.67±0.22*△1.02±0.43 0.78±0.26*NT-proCNP（pmol/L）12.01±6.62 5.84±0.98*△11.93±5.98 6.67±1.72*

2.3 兩組治療前后血漿PCT、IL-6、TNF-α水平比較 見表3。治療后，兩組患者血漿PCT、IL-6、TNF-α水平較治療前均下降（P＜0.01），治療組患者血漿PCT、IL-6、TNF-α水平下降更顯著（P＜0.01）。

表3 兩組治療前后血清PCT、IL-6、TNF-α水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清PCT、IL-6、TNF-α水平比較（±s）

組別治療組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后治療前治療后PCT（ng/mL）9.86±4.39 2.59±1.16*△9.92±4.46 4.36±2.38*IL-6（pg/mL）351.95±41.07 184.67±24.05*△339.80±35.82 247.37±27.72*TNF-α（pg/mL）17.59±5.85 9.35±3.06*△17.18±5.16 11.86±4.91*

3 討 論

3.1 SAE的診斷及腦功能障礙評估 目前SAE為排除性診斷，早期發現依賴神經系統的體格檢查及患者意識狀態評估，缺乏客觀性及精準性。近年來，相關專業學者建議采用生化指標來評估SAE患者腦功能狀態。NSE是一種存在于神經內分泌細胞及神經元內的特異性蛋白，膿毒癥時患者腦部受損，NSE從壞死崩解的神經細胞內溢出，并通過血腦屏障進入血液循環，導致外周血NSE水平升高，血清NSE水平是SAE診斷、病情嚴重程度、預后評估的可靠指標［8-9］。S-100β存在于施萬細胞和神經膠質細胞內，膿毒癥時S-100β蛋白從受損的神經細胞內溢出，透過血腦屏障，直接引起血清S-100β水平升高，具有較好的特異性和敏感性，被認定為神經膠質細胞損傷的標志物［10-11］。NT-proCNP屬于利鈉肽家族，主要由血管內皮產生，在腎臟和中樞神經系統中表達。中樞神經系統炎性疾病患者NT-proCNP水平升高，并且外周血與腦脊液中的NT-proCNP水平呈正相關［12］。Ehler等的研究發現，SAE患者血漿NT-proCNP水平在發病第1天即達到峰值，檢測敏感性高于NSE和S-100β，檢測外周血NT-proCNP水平對于膿毒癥神經功能障礙的早期診斷更具有臨床價值［13］。

3.2 過度炎癥反應是SAE的重要發病機制 目前SAE病理生理的相關機制仍處于研究階段，主要研究的熱點在于神經炎癥反應及血腦屏障破壞、腦灌注改變及微循環障礙、神經遞質紊亂、線粒體功能障礙等，它們之間相互影響，共同促進了SAE的發生發展［14-15］。其中過度炎癥反應是目前較為公認的核心發病機制：1）膿毒癥時，星形膠質細胞和小膠質細胞活化，釋放大量炎癥因子（如TNF-α、IL-6等），導致神經炎癥及血腦屏障破壞［16］。TNF-α是SAE的關鍵介質，可直接通過與TNF受體1結合，誘發神經細胞凋亡。另一方面，TNF-α可介導中性粒細胞在腦組織中的浸潤，影響大腦水運促發腦水腫［17］。IL-6是一種典型的炎性細胞因子，膿毒癥腦損傷早期，IL-6和NSE具有顯著相關性，可作為SAE的預測及評估指標［18］。2）PCT是由甲狀腺C細胞分泌的一種降鈣素前體物質，膿毒癥時PCT升高，具有較高的敏感性及特異性［19］。近年來研究顯示，PCT水平與SAE嚴重程度相關性良好，是反映腦損傷程度及預后評估的重要指標［20］。

3.3 安宮牛黃丸對SAE患者的腦保護作用 安宮牛黃丸出自《溫病條辨》，為涼開三寶之首，由牛黃、麝香、犀角、朱砂、珍珠、雄黃、黃連、黃芩、郁金、梔子、冰片等藥物組成，全方諸藥配伍共奏清熱解毒、芳香化濁、活血化瘀、醒腦安神、豁痰開竅之效［21］。現代藥理學研究表明其具有抑制炎癥反應、保護血腦屏障、改善腦微循環、減輕腦水腫等作用［22-23］。動物實驗證實，安宮牛黃丸可抑制腦損傷模型大鼠小膠質細胞炎癥反應，降低炎癥因子TNF-α、IL-6水平，發揮腦保護作用［24］。本研究發現，治療結束后，治療組患者證候評分下降更為顯著，GCS評分升高更為明顯，表明了安宮牛黃丸可改善SAE患者意識障礙及其并發癥。療程結束后，治療組患者血清NSE、S-100β、NT-proCNP水平較對照組下降更顯著，同時外周血炎癥因子PCT、IL-6、TNF-α水平較對照組明顯降低，證實了安宮牛黃丸可抑制SAE患者炎癥反應，進而保護腦神經。

綜上所述，安宮牛黃丸可減輕SAE患者炎癥反應、保護腦神經，改善患者預后及生活質量。本研究證實了安宮牛黃丸在SAE患者中的治療效果，充分發揮了中西醫結合治療SAE的優勢，為臨床上治療SAE提供了新的綜合治療依據。本研究選取ICU患者為研究對象，病情復雜，隨訪時間較短，擬在今后的研究中進一步擴大樣本量，細化患者，開展長期隨訪觀察并進行深入論證。