龍膽瀉肝湯聯(lián)合鹽酸倍他司汀對突發(fā)性耳聾患者細胞免疫功能及血清CRP水平的影響

劉歡興 劉莉萍 蘇 濤 李 菁△

（1.陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 寶雞 721001；2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

突發(fā)性耳聾又稱“暴聾”，為突發(fā)性疾病，短時間內患者聽力損失嚴重，且伴隨劇烈的頭痛、耳鳴、眩暈等癥狀，導致患者的正常生活受到了嚴重影響［1-2］。目前，對于突發(fā)性耳聾西醫(yī)主要應用糖皮質類激素藥物進行治療，可有效減輕內耳組織炎癥反應，但臨床效果尚未達到理想。有報道顯示，鹽酸倍他司汀在緩解頭暈、目眩、耳鳴等癥狀上發(fā)揮顯著作用，可輔助突發(fā)性耳聾的治療，但相關研究較少［3］。中醫(yī)學認為突發(fā)性耳聾是由于耳感外邪，導致脈絡受阻，經氣不通于耳，則耳失去濡養(yǎng)而失聰，臨床治療以清瀉肝火、活血袪瘀為原則［4-5］。龍膽瀉肝湯能發(fā)揮清肝瀉火、化痰息風、活血化瘀的功效。在本研究中，筆者選擇龍膽瀉肝湯聯(lián)合鹽酸倍他司汀對突發(fā)性耳聾患者進行治療，效果顯著。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：西醫(yī)診斷依照《突發(fā)性耳聾診斷和治療指南（2015）》［6］中相關標準，經聽力學檢測明確診斷；中醫(yī)診斷依據《中醫(yī)病證診斷療效標準》［7］中標準，辨證分型為肝火上炎證。納入標準：符合上述診斷標準；年齡≥18歲，男女不限；初次患病，病程≤15 d；均經醫(yī)院倫理委員會審核，且患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：因其他疾病誘發(fā)的突發(fā)性耳聾；伴耳部畸形；合并有惡性腫瘤者；有癡呆或精神病史，存在認知障礙者；存在腦血栓后遺癥、肢體殘疾等生活不能自理者。

1.2 臨床資料 選取2020年3月至2021年9月筆者所在醫(yī)院收治的124例突發(fā)性耳聾患者，按照隨機數字表法分成聯(lián)合組與對照組各62例，其中對照組男性42例，女性20例；年齡35～70歲，平均（44.80±6.50）歲；病程（6.30±0.50）d；耳聾程度中度37例，重度25例。聯(lián)合組男性44例，女性18例；年齡60～80歲，平均（45.20±6.30）歲；病程（6.80±0.60）d；耳聾程度中度38例，重度24例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 基礎治療，患者給予口服維生素B1 10 mg，每日3次；三磷酸腺苷注射液（華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H42020611）40 mg+輔酶A100 U+250 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，每日1次，地塞米松（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H37021969）10 mg，靜脈滴注，連續(xù)靜滴3 d后停藥。對照組：鹽酸倍他司汀（河南中杰藥業(yè)有限公司，國藥準字H41023380）治療，每日3次，每次10 mg，連續(xù)服藥14 d。聯(lián)合組：在對照組藥物治療的基礎上聯(lián)合龍膽瀉肝湯治療，龍膽草、葛根各15 g，麻黃、柴胡、生地黃、車前子、黃芩各12 g，當歸、石菖蒲、白芍、川芎、紅花、澤瀉、丹參各10 g，甘草6 g。常規(guī)煎煮，每日1劑，分早晚2次口服，連續(xù)服藥14 d。

1.4 觀察指標 1）純音聽力。采用純音聽力測試儀（上海益聯(lián)科教設備有限公司，型號：AC33）測量兩組患者治療前后1、2、4 kHz頻率點的聽力閾值。2）中醫(yī)癥狀積分。參照《突發(fā)性聾臨床實踐指南》［7］癥狀分級量化表對患者聽力減退、耳鳴、耳悶、眩暈4個主要癥狀進行評價，按照癥狀分級記分為0、1、2、3分，分值越高提示上述癥狀越重。3）實驗室指標。以治療前1 d、治療14 d后次日為觀察點。于清晨抽取空腹靜脈血5 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝管，4℃離心10 min（3 000 r/min），分離血清，-40℃恒溫箱中保存待檢。實驗室指標包括：細胞免疫功能指標［CD3+、CD4+、CD4+/CD8+］，血清C反應蛋白（CRP）水平及血液流變學指標［全血高切黏度（HBV）、全血低切黏度（LBV）、血漿黏度（PV）、纖維蛋白原（FIB）］。其中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+應用流式細胞儀檢測（邁瑞B(yǎng)riCyte E6流式細胞儀），CRP應用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測，試劑盒購于羅氏公司。HBV、LBV、PV、FIB采用眾馳全自動血流變測試儀ZL6000C測定。

1.5 療效標準 參照《突發(fā)性聾診斷和治療指南（2015）》［6］中的相關標準評定療效。治愈：治療 14 d后，患者損傷頻率的聽力恢復至正常。顯效：治療14 d后，患者損失頻率的聽力提升≥30 dB。有效：治療14 d后，患者損傷頻率的聽力提升≥15 dB，且＜30 dB。無效：治療14 d后，患者損失頻率的聽力提升＜15 dB或未改善。總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，經方差齊性分析方差齊，且符合正態(tài)分布，兩組間比較應用成組t檢驗，組內采用配對t檢驗；計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。聯(lián)合組總有效率高于對照組70.97%（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后聽力閾值比較 見表2。治療14 d后，兩組1、2、4 kHz聽力閾值較治療前均下降（P＜0.05），且聯(lián)合組均低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后聽力閾值比較（±s）

表2 兩組治療前后聽力閾值比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別聯(lián)合組（n=62）對照組（n=62）時間治療前治療14 d后治療前治療14 d后1 kHz 73.24±12.93 46.69±10.54*△73.07±12.88 54.63±10.17*2 kHz 75.09±15.01 45.55±10.85*△74.74±14.86 55.16±11.35*4 kHz 76.28±16.54 54.03±14.47*△77.51±16.72 62.18±15.26*

2.3 兩組治療前后癥狀評分比較 見表3。治療14 d后，兩組4大主要癥狀評分均較治療前降低（P＜0.05），且聯(lián)合組均低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后癥狀評分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后癥狀評分比較（分，±s）

組別聯(lián)合組（n=62）對照組（n=62）時間治療前治療14 d后治療前治療14 d后聽力減退4.92±0.77 1.63±0.58*△4.85±0.74 2.29±0.61耳鳴2.15±0.55 1.04±0.32*△2.18±0.56 1.56±0.42耳悶1.56±0.25 0.62±0.14*△1.59±0.22 0.95±0.21眩暈0.73±0.19 0.62±0.11*△1.26±0.24 0.84±0.19

2.4 兩組治療前后細胞免疫功能及血清CRP水平比較 見表4。治療14 d后，兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前（P＜0.05），CRP低于治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組細胞免疫功能及血清CRP水平比較（±s）

表4 兩組細胞免疫功能及血清CRP水平比較（±s）

組別聯(lián)合組（n=62）對照組（n=62）時間治療前治療14 d后治療前治療14 d后CD3+（%）53.97±5.03 67.31±5.58*△54.06±5.10 58.02±6.43*CD4+（%）27.76±5.14 38.79±5.16*△28.09±4.22 33.63±4.42*CD4+/CD8+1.09±0.28 1.76±0.30*△1.15±0.33 1.45±0.27*CRP（μmol/L）22.19±5.24 13.51±3.86*△22.45±5.16 18.24±4.18*

2.5 兩組治療前后血液流變學指標比較 見表5。治療14 d后，兩組HBV、LBV、PV、FIB均較治療前顯著下降（均P＜0.05），且聯(lián)合組均低于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后血液流變學指標比較（±s）

表5 兩組治療前后血液流變學指標比較（±s）

組別聯(lián)合組（n=62）對照組（n=62）時間治療前治療14 d后治療前治療14 d后HBV（mPa·s）6.53±0.79 5.01±0.63*△6.62±0.81 5.94±0.58*LBV（mPa·s）21.84±4.11 14.68±2.19*△21.12±3.95 17.23±2.25*PV（mPa·s）2.07±0.28 1.47±0.31*△2.10±0.33 1.69±0.33*FIB（g/L）3.40±0.63 2.46±0.29*△3.43±0.66 3.04±0.35*

2.6 兩組不良反應 兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴重不良反應。

3 討 論

突發(fā)性耳聾目前致病原因尚不明確，但普遍認為與內耳微循環(huán)障礙、自身免疫功能以及炎癥反應存在明顯相關性［8-9］。中醫(yī)學認為，突發(fā)性耳聾的主要發(fā)病機理為寒邪入里、化熱上攻以致氣血失調，經氣不通于耳而致聾。《素問·臟氣法時論》記載“肝病者……氣逆則頭痛，耳聾不聰”［10］。這一是理論表明肝與耳聾之間存在緊密的關聯(lián)。《素問》記載“經脈上絡于耳……則臟氣逆而為厥，故謂之厥聾，可兼眩暈”［11］。理論表明，突發(fā)性耳聾與風邪、痰火、肝火等病機存在密切關系。張仲景認為“耳聾一證，突聾屬實，實為肝膽”［12］。故臨床治療應以清肝瀉火、活血化瘀、化痰開竅為主。本研究所應用的龍膽瀉肝湯方中取龍膽草清熱燥濕，瀉肝膽火，葛根除煩退熱、升陽止瀉；麻黃可發(fā)汗散寒，宣肺平喘，生地黃補血涼血、養(yǎng)陰生津；柴胡可疏肝解郁，升陽舉陷，退熱；黃芩瀉火解毒；車前子利水，清熱，明目，祛痰；白芍可溫陽補虛，養(yǎng)血柔肝，斂陰收汗；當歸活血化瘀；石菖蒲開竅化痰、化濕開胃、安神定志；紅花可活血化瘀；川芎活血行氣，祛風止痛；澤瀉利水、滲濕、瀉熱；丹參活血化瘀、清心涼血；甘草清熱解毒袪痰，調和諸藥藥性，諸藥合用共行清瀉肝膽、清熱解毒、活血化瘀、行氣解郁、養(yǎng)血安神等功效。報道顯示，龍膽瀉肝湯還可擴張血管，改善微循環(huán)，降低機體炎首反應，提高機體免疫功能［13-15］。楊龍等研究發(fā)現，在地塞米松基礎上聯(lián)合龍膽瀉肝湯可顯著改善患者耳鳴、眩暈等癥狀及血液流變學指標，提高患者免疫功能［16］。王敏等報道發(fā)現，龍膽瀉肝丸可改善老年突發(fā)性耳聾患者各頻率點的聽力閾值，安全性好。但龍膽瀉肝湯治療突發(fā)性耳聾的機制尚未明確［17］。

突發(fā)性耳聾患者存在程度不一的細胞免疫功能失衡，致使內耳對外界細菌感染的抵抗能力降低，還可誘發(fā)非特異性的免疫應答，刺激自由基表達，加大對內耳細胞的損傷［18］。同時，炎癥反應是突發(fā)性耳聾發(fā)病的重要誘因之一，CRP是常用的炎癥反應因子，其水平升高預示著病情程度的進展［19］。本研究中，治療后，聯(lián)合組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及血清CRP水平均優(yōu)于對照組，說明龍膽瀉肝湯聯(lián)合鹽酸倍他司汀合用可促進細胞代謝功能的提升，降低機體炎癥因子水平，促進預后。文獻報道顯示，突發(fā)性耳聾患者血液流變學指標存在比較嚴重的異常，與健康人比較，內耳的血液黏稠度顯著上升，紅細胞的變形能力明顯下降，在上述因素作用下進一步導致機體聽力感受器受損，誘發(fā)耳聾［20］。本研究顯示，治療前，兩組患者HBV、LBV、PV、FIB水平均升高，治療后均降低，聯(lián)合組各指標下降水平優(yōu)于對照組，表明龍膽瀉肝湯聯(lián)合鹽酸倍他司汀可改善突發(fā)性耳聾患者血液的黏稠度。與此同時，臨床療效顯著升高，治療期間無嚴重不良反應。

綜上所述，龍膽瀉肝湯聯(lián)合鹽酸倍他司汀可降低血液黏稠度及血清CRP水平，提高細胞免疫功能。但本研究為單中心研究，研究時間、樣本數有限，未來考慮擴大樣本量，進行多中心研究來進一步證實龍膽瀉肝湯聯(lián)合鹽酸倍他司汀的有效性。