清熱健脾方聯(lián)合美羅培南治療骨創(chuàng)傷后銅綠假單胞菌感染臨床觀察

孟慶峰 于 峰 王 希

（山東黃河河務局山東黃河醫(yī)院，山東 濟南 250032）

骨創(chuàng)傷是指機體骨骼、肌肉、筋膜等組織在機械性致傷因子作用下發(fā)生損傷引起的功能障礙或形態(tài)破壞，其常見并發(fā)癥之一為創(chuàng)傷感染，不僅會增加治療難度，還會影響創(chuàng)傷愈合［1］。銅綠假單胞菌是一種醫(yī)院獲得性條件致病菌之一，屬革蘭陰性桿菌，對環(huán)境要求較低，具有易定植、易變異、多耐藥性等特點，創(chuàng)傷后機體防御屏障遭到破壞，免疫力下降，患者極易發(fā)生銅綠假單胞菌感染［2］。中醫(yī)學中將創(chuàng)傷感染歸屬于“瘡瘍”“體表潰瘍”范疇，其中瘡瘍又有陽證、陰證之分，創(chuàng)面感染主要指前者，具有灼熱、腫勢高突、焮紅等證候，與現(xiàn)代皮膚感染性疾病極為類同［3］。目前，臨床多采用清創(chuàng)聯(lián)合抗生素以降低細菌感染概率，但清創(chuàng)并不能完全徹底清除細菌，加上抗菌藥的不規(guī)范應用，造成細菌耐藥能力不斷增加，使得骨傷科臨床用藥可選擇范圍逐漸變窄［4］。中醫(yī)治療疾病具有辨證論治和整體觀念的特點，臨床中有關(guān)中藥抗感染的抗菌機制研究相對較少，但因中藥效果好，成分復雜，且使用量少，使得耐藥菌產(chǎn)生少，對抗創(chuàng)傷感染上有一定優(yōu)勢［5］。且已有研究表明，中西藥聯(lián)合抗菌可明顯提高創(chuàng)面愈合率，縮短創(chuàng)面愈合時間［6］。本研究旨在分析清熱健脾方聯(lián)合美羅培南對骨創(chuàng)傷后銅綠假單胞菌感染患者的療效及免疫功能影響，以期為臨床治療骨創(chuàng)傷后銅綠假單胞菌感染患者提供新參考和選擇。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：西醫(yī)診斷參照《實用骨科學》［7］中骨創(chuàng)傷的診斷標準；中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)骨傷科常見病診療指南》［8］中有關(guān)骨創(chuàng)傷證候分類診斷標準；創(chuàng)面感染診斷標準參照《醫(yī)院感染診斷標準（試行）》［9］。納入標準：符合上述中、西醫(yī)及感染診斷標準；創(chuàng)面分泌物呈綠色，經(jīng)病原菌培養(yǎng)結(jié)果為銅綠假單胞菌感染；年齡18～60歲；骨創(chuàng)傷發(fā)生時間＜1個月；創(chuàng)面內(nèi)無神經(jīng)、骨質(zhì)、血管、肌腱等重要組織外露，無嚴重合并癥；本研究符合《赫爾辛基宣言》原則。排除標準：合并其他系統(tǒng)發(fā)生感染者；有接受過放射性或化學治療者；近4周內(nèi)接受過類似藥物治療者；伴有惡性腫瘤、急性骨髓炎、急腹癥、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)臟損傷嚴重及心肝腎等重要臟器嚴重不全者；妊娠、哺乳期婦女及精神疾病者；對本研究所使用藥物過敏者。

1.2 臨床資料 選取2018年1月至2022年1月本院收治的骨創(chuàng)傷后銅綠假單胞菌感染患者96例為觀察對象。將入選患者采用隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組與對照組各48例，兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.3 治療方法 兩組均給予西醫(yī)常規(guī)［8］治療，包括糾正水/電解質(zhì)失衡、腸黏膜保護、營養(yǎng)支持、降溫、負壓封閉引流等，對照組在此基礎上給予注射用美羅培南（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國藥準字H20113205）治療，每8小時1次，每次500 mg，加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中溶解后靜脈滴注。聯(lián)合組在對照組基礎上加用清熱健脾方治療，方劑組成：薏苡仁30 g，敗醬草30 g，茯苓20 g，赤石脂20 g，馬齒莧20 g，黃芩15 g，黨參15 g，白術(shù)15 g，葛根15 g，白芍15 g，木香10 g，陳皮10 g，黃連6 g，甘草6 g。水煎取汁200 mL，早晚分服，每日1劑。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標 1）中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［10］進行制定，對主癥（腐肉及膿水、創(chuàng)面紅腫、疼痛、肉芽形態(tài)）按程度不同分別計分，采用4級評分法，分別記為0分、2分、4分、6分，積分越高表明癥狀越嚴重。2）炎癥相關(guān)指標。治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，離心取血清使用全自動生化分析儀檢測C反應蛋白（CRP）、白細胞（WBC）、中性粒細胞比率（NE）水平。3）免疫功能指標。治療前后取血清使用流式細胞儀檢測CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。4）創(chuàng)面愈合情況.記錄兩組治療結(jié)束后創(chuàng)面面積和完全愈合時間。4）創(chuàng)面面積測量方法。將比照創(chuàng)面形狀和大小剪取的布樣放置方格面積測量紙上，然后測量并計算紙上布樣面積即為創(chuàng)面面積。

1.5 療效標準 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》［11］進行評定。痊愈：創(chuàng)面愈合，表皮覆蓋完好，疤痕堅實，新肉芽生長良好，感染癥狀消失。顯效：創(chuàng)面縮小75%，分泌物明顯減少，新肉芽生長一般，感染癥狀明顯緩解。有效：創(chuàng)面縮小25%，分泌物有所減少，新肉芽生長一般，感染癥狀有所改善。無效：創(chuàng)面縮小不足25%或擴增，新肉芽生長很少，感染無好轉(zhuǎn)，甚至有局部壞死狀況出現(xiàn)。創(chuàng)面縮小率=（治療前創(chuàng)面面積-治療后創(chuàng)面面積）÷治療前創(chuàng)面面積×100%。總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。中醫(yī)證候積分、炎癥相關(guān)指標水平、免疫功能指標和創(chuàng)面愈合情況均以（±s）形式表示，采用t檢驗；臨床療效以n（%）形式表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療后，兩組腐肉及膿水、創(chuàng)面紅腫、疼痛、肉芽形態(tài)癥狀評分均顯著降低（P＜0.05），且聯(lián)合組癥狀評分明顯低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別聯(lián)合組（n=48）對照組（n=48）時間治療前治療后治療前治療后腐肉及膿水4.85±0.71 0.86±0.21*△4.79±0.65 1.16±0.27*創(chuàng)面紅腫5.16±0.85 0.92±0.23*△5.21±0.81 1.41±0.31*疼痛4.91±0.78 0.88±0.20*△4.88±0.72 1.17±0.28*肉芽形態(tài)5.04±0.79 1.01±0.25*△4.95±0.75 1.49±0.33*

2.2 兩組治療前后炎癥相關(guān)指標水平比較 見表3。治療后，兩組血清CRP、WBC、NE水平均顯著降低（P＜0.05），且聯(lián)合組各指標水平明顯低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后炎癥相關(guān)指標水平比較（±s）

表3 兩組治療前后炎癥相關(guān)指標水平比較（±s）

組別聯(lián)合組（n=48）對照組（n=48）時間治療前治療后治療前治療后CRP（mg/L）24.55±4.37 13.76±2.03*△24.26±4.24 17.47±2.51*WBC（109/L）10.42±1.35 6.83±0.62*△10.50±1.41 7.25±0.74*NE（%）74.57±3.51 64.59±3.18*△74.78±3.43 67.22±4.75*

2.3 兩組治療前后免疫功能指標比較 見表4。治療后，兩組CD4+和CD4+/CD8+水平明顯升高（P＜0.05），CD8+水平明顯降低（P＜0.05），且聯(lián)合組上述指標水平與對照組均有顯著性差異（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后免疫功能指標比較（±s）

表4 兩組治療前后免疫功能指標比較（±s）

組別聯(lián)合組（n=48）對照組（n=48）時間治療前治療后治療前治療后CD4+（%）27.18±3.84 37.28±5.04*△27.32±4.21 32.52±4.12*CD8+（%）26.27±2.12 22.21±1.39*△26.19±2.06 23.73±1.54*CD4+/CD8+1.18±0.35 1.69±0.49*△1.15±0.33 1.41±0.42*

2.4 兩組創(chuàng)面愈合情況比較 見表5。治療后，聯(lián)合組創(chuàng)面面積明顯小于對照組（P＜0.05），創(chuàng)面完全愈合時間明顯短于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組創(chuàng)面愈合情況比較（±s）

表5 兩組創(chuàng)面愈合情況比較（±s）

注：與對照組比較，△P＜0.05。下同。

組別聯(lián)合組對照組創(chuàng)面完全愈合時間（d）18.04±4.71△25.58±3.86 n 48 48創(chuàng)面面積（cm2）13.46±2.21△14.75±2.17

2.5 兩組臨床療效比較 見表6。聯(lián)合組臨床總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

表6 兩組臨床療效比較（n）

3 討 論

研究表明，感染是影響骨創(chuàng)傷愈合的主要局部因素之一，而創(chuàng)面感染的發(fā)生除與傷口細菌數(shù)量、細菌的毒力和致病性等有關(guān)外，與傷口的血運亦有直接關(guān)系，若傷口血運豐富，則感染的發(fā)生率相對較低［12］。但患者創(chuàng)傷后多需長期臥床休養(yǎng)難以自主翻身，會一定程度上增加感染概率，且臥床日久傷氣，氣虛則血行無力，致瘀血生，瘀久創(chuàng)傷部位可熱腐成膿。中醫(yī)學者認為骨創(chuàng)傷后感染的病機主要為“氣機逆亂”“邪盛正虛”，因此治宜祛除病邪的同時采用清熱健脾、益氣化瘀之法［13］。

美羅培南屬碳青霉烯類抗菌藥物，其抗菌機制為抑制細菌細胞壁合成，對多數(shù)革蘭陰性菌具有較強殺滅作用［14］。張月紅等［15］研究發(fā)現(xiàn)骨科患者傷口感染的病原菌中，革蘭陰性菌對美羅培南耐藥率低。陳山等［16］研究發(fā)現(xiàn)預防性使用美羅培南能顯著降低患者感染發(fā)生率。本研究針對骨創(chuàng)傷后銅綠假單胞菌感染患者均給予注射用美羅培南治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者中醫(yī)證候積分和炎癥相關(guān)指標水平顯著降低，免疫功能指標得到明顯改善，證實了美羅培南可有效控制骨創(chuàng)傷后銅綠假單胞菌感染患者臨床癥狀，并改善機體炎癥反應和免疫功能。但近年來有研究發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌可產(chǎn)生細菌生物膜以提高細菌存活能力，使其耐藥性逐漸升高，且具有多重耐藥性，為提高治療效果，促進抑制感染進程，臨床多采用聯(lián)合用藥的方式治療銅綠假單胞菌感染［17］。故本研究在美羅培南基礎上聯(lián)合清熱健脾方進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述指標均得到進一步改善，且創(chuàng)面面積明顯縮小，創(chuàng)面完全愈合時間明顯縮短，療效更為顯著，提示清熱健脾方聯(lián)合美羅培南可有效減輕骨創(chuàng)傷后銅綠假單胞菌感染患者臨床癥狀和炎癥反應，提高機體免疫功能，促進創(chuàng)面愈合，療效顯著。分析原因，方中薏苡仁具有健脾利濕、清熱排膿之效，可強筋骨、消水腫、祛膿水；敗醬草具有涼血止痛、消癰排膿之效，還可活血行瘀，能改善創(chuàng)傷部位微循環(huán)，促進創(chuàng)面修復。二者為君藥，主消癰排膿之功。赤石脂生肌斂瘡，葛根解肌退熱、生津透疹，白芍平肝止痛、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，木香健脾消食、行氣止痛，四藥共為臣藥，輔助君藥增加生肌止痛之功。茯苓健脾寧心、利水滲濕，馬齒莧涼血解毒、清熱利濕，黃芩解毒瀉火、清熱燥濕，黨參健脾益肺、補中益氣，白術(shù)燥濕利水、健脾益氣，陳皮理氣健脾、燥濕和中，黃連清熱燥濕、瀉火解毒，七藥共為佐藥，增強清熱燥濕、健脾益氣之功。甘草補脾益氣、緩急止痛，加之調(diào)和諸藥，緩解藥物毒性、烈性。現(xiàn)代藥理學研究表明，黃芩、葛根、白芍、木香等均有抗炎、抑菌的作用，可減輕機體嚴重反應［18］。薏苡仁、茯苓、黨參、白芍等均有增強機體免疫力、鎮(zhèn)痛的作用［19］。以上諸藥合用旨在清熱燥濕、健脾益氣、活血化瘀、生肌止痛，可有效改善創(chuàng)傷部位氣行血行，使創(chuàng)面腐肉膿水得祛、紅腫疼痛得消、血瘀得散，感染得到有效控制，肉芽得以濡養(yǎng)生長，創(chuàng)面得以快速愈合。

綜上所述，清熱健脾方聯(lián)合美羅培南可有效減輕骨創(chuàng)傷后銅綠假單胞菌感染患者臨床癥狀和炎癥反應，提高機體免疫功能，促進創(chuàng)面愈合，療效顯著。