紅花黃色素聯(lián)合二甲雙胍對(duì)早期糖尿病腎病患者凝血纖溶指標(biāo)、微炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能的影響

鮑喜靜 李建英 彭一 董陸玲 張貴山 楊秀紅 王新婷 辛麗娟 張翠靜 吳嘉鳴

糖尿病腎病(diabetic nephrology，DN)是糖尿病發(fā)展至晚期的嚴(yán)重并發(fā)癥，早期即可出現(xiàn)微量蛋白尿、水腫、血壓升高、腎功能下降等癥狀，若病情持續(xù)惡化進(jìn)而發(fā)展為終末期腎病[1-3]。因此，早期采取有效干預(yù)措施延緩疾病進(jìn)展是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。本研究探討紅花黃色素聯(lián)合二甲雙胍對(duì)早期DN患者凝血纖溶指標(biāo)、微炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集80例DN患者的臨床資料，分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組男22例，女18例；年齡35～71歲，平均年齡(50.45±7.12)歲；病程6～17年，平均病程(8.26±1.13)年。觀察組男23例，女17例；年齡33～70歲，平均年齡(49.74±7.03)歲；病程7～16年，平均病程(9.06±1.20)年。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2型糖尿病、早期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患病時(shí)間>1年；③患者均知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能障礙；②其他原因(高血壓、尿路結(jié)石等)引起的尿蛋白排泄率增加；③惡性腫瘤患者；④對(duì)研究藥物過敏者。

1.3 治療方法 2組均給予常規(guī)治療，包括健康宣教、飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)鍛煉等。對(duì)照組給予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370)，2 g/d，口服。觀察組給予鹽酸二甲雙胍片的同時(shí)靜脈滴注紅花黃色素(浙江永寧藥業(yè)股份有限公司，批號(hào) 220050146)，100 mg紅花黃色素+250 ml 0.9%氯化鈉溶液，1次/d。連續(xù)治療14 d。

1.4 檢測(cè)方法

1.4.1 凝血纖溶指標(biāo)：采用全自動(dòng)血凝儀測(cè)定血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)水平。

1.4.2 炎癥相關(guān)指標(biāo)：抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，離心，取上清，存于-20℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清C-C基序趨化因子2(CCL2)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平。

1.4.3 血管內(nèi)皮功能參數(shù)：采用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)、硝酸甘油介導(dǎo)的內(nèi)皮非依賴性舒張功能(NMD)。具體操作如下：患者仰臥位，右上肢外展15°，將血壓計(jì)袖帶置于肘關(guān)節(jié)上5 cm處，測(cè)量肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)和肱動(dòng)脈最大內(nèi)徑(D1)，待肱動(dòng)脈內(nèi)徑恢復(fù)正常后舌下含服0.5 mg硝酸甘油，再次測(cè)量肱動(dòng)脈直徑，即D2。NMD=(D2-D0)/D0×100%。

1.4.4 血管活性因子：采用放射免疫法測(cè)定血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)、血栓素(TXB2)、血管性血友病因子(vWF)水平，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 2組凝血纖溶指標(biāo)比較 2組治療前PT、APTT、FIB、D-D比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后PT、APTT明顯高于治療前，F(xiàn)IB、D-D明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組治療后PT、APTT高于對(duì)照組，F(xiàn)IB、D-D低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組凝血纖溶指標(biāo)比較

2.2 2組血管內(nèi)皮功能參數(shù)比較 2組治療前FMD、NMD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后FMD、NMD明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組治療后FMD、NMD高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組血管內(nèi)皮功能參數(shù)比較

2.3 2組血管活性因子比較 2組治療前NO、ET、TXB2、vWF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后NO均較治療前顯著升高，ET、TXB2、vWF均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組變化程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組血管活性因子比較

2.4 2組炎癥相關(guān)指標(biāo)比較 2組治療前CCL2、MCP-1、ICAM-1比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后CCL2、MCP-1、ICAM-1明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組治療后CCL2、MCP-1、ICAM-1低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組炎癥相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

近年來，糖尿病及其慢性并發(fā)癥發(fā)病率迅速增加，其中DN是糖尿病發(fā)展至晚期的常見微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致死亡的主要病因。該病是由于長期血糖控制不良引起的腎實(shí)質(zhì)損害，病理檢查可見腎小球基底膜增厚、系膜細(xì)胞基質(zhì)沉積，并逐漸進(jìn)展為腎小球硬化[4,5]。目前，臨床治療早期DN主要采用降糖、降壓、控制蛋白尿等對(duì)癥支持療法，雖然能夠有效改善臨床癥狀，但對(duì)于延緩腎臟病變療效欠佳。我們前期應(yīng)用紅花黃色素聯(lián)合二甲雙胍治療DN患者取得了滿意療效，但中西醫(yī)聯(lián)合療法的治療機(jī)制尚未闡明。

DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)異常、微循環(huán)障礙等多種因素有關(guān)[6,7]。研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)DN患者長期高血糖、血液流變學(xué)異常容易引起血小板功能活化，血液處于高凝狀態(tài)，這是造成腎小球硬化及腎臟濾過功能下降的主要原因[8]。其中凝血纖溶系統(tǒng)在保持血液流暢方面發(fā)揮重要作用，其功能紊亂可促使微血栓形成[9]。本研究結(jié)果表明，2組治療前PT、APTT、FIB、D-D比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后PT、APTT明顯高于治療前，F(xiàn)IB、D-D明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組治療后PT、APTT高于對(duì)照組，F(xiàn)IB、D-D低于對(duì)照組(P<0.05)，提示紅花黃色素聯(lián)合二甲雙胍治療早期DN能夠糾正患者體內(nèi)凝血纖溶系統(tǒng)功能紊亂，與他人報(bào)道[10,11]一致。

研究表明，長期高糖能夠刺激淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞分泌具有免疫活性的炎性因子，通過激活成纖維細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，促進(jìn)腎小球硬化及DN發(fā)生發(fā)展[12]。CCL2、MCP-1是單核巨噬細(xì)胞分泌的趨化因子，能夠促使炎癥細(xì)胞向腎臟遷移、募集，導(dǎo)致腎纖維化進(jìn)一步加重[13]；ICAM-1是對(duì)炎性細(xì)胞聚集、黏附起重要作用的細(xì)胞因子，可作為炎性反應(yīng)標(biāo)志物[14]。本研究結(jié)果顯示，2組治療前CCL2、MCP-1、ICAM-1比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后CCL2、MCP-1、ICAM-1明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組治療后CCL2、MCP-1、ICAM-1低于對(duì)照組(P<0.05)，表明中西醫(yī)聯(lián)合治療早期DN能夠抑制患者體內(nèi)炎性因子分泌，從而減輕微炎性反應(yīng)，延緩腎臟病變。

此外，血液高凝狀態(tài)、微血栓形成直接導(dǎo)致微循環(huán)障礙和血管內(nèi)皮受損，這是腎臟濾過功能降低及蛋白尿產(chǎn)生的重要病理基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮受損后引起一系列血管活性因子分泌改變，其中NO是由一氧化氮合成酶催化產(chǎn)生的細(xì)胞因子，具有舒張血管作用，從而增加組織血液灌注[15]；ET、TXB2是具有強(qiáng)烈收縮血管作用的活性多肽，通過減少腎臟血流量、刺激腎小球細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)沉積、誘導(dǎo)炎性反應(yīng)等機(jī)制參與DN發(fā)病[16]；vWF可促使血小板聚集并黏附于血管受損處，微血管病變后vWF分泌增加，加重凝血纖溶系統(tǒng)功能紊亂，從而導(dǎo)致血栓形成。本研究結(jié)果可知，2組治療前FMD、NMD、NO、ET、TXB2、vWF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后FMD、NMD、NO明顯高于治療前，ET、TXB2、vWF明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組治療后FMD、NMD、NO高于對(duì)照組，ET、TXB2、vWF低于對(duì)照組(P<0.05)，表明中西醫(yī)聯(lián)合治療早期DN能夠改善患者血管內(nèi)皮功能，并調(diào)節(jié)血管活性因子分泌。

綜上所述，紅花黃色素聯(lián)合二甲雙胍能夠有效糾正早期DN患者凝血纖溶系統(tǒng)功能紊亂，抑制腎臟微炎性反應(yīng)，并改善血管內(nèi)皮功能，從而延緩DN進(jìn)展，效果優(yōu)于單純二甲雙胍治療。