11歲女孩反復全身散在皮疹10年

李珂瑤 湯建萍 樹葉 岳淑珍 王妤娓 文容 周斌

（湖南省兒童醫院皮膚科，湖南長沙 410007）

1 病例介紹

患兒，女，11歲，因發現四肢及腔口（口周、眼周、肛周等皮膚與黏膜交界的部位）部位皮疹10年余就診。患兒自3月齡開始出現手足關節、外陰、肛周處紅斑，紅斑上可見水皰、潰瘍，就診當地醫院，考慮“尿布皮炎”，予鞣酸軟膏及激素類乳膏（具體不詳）外用，好轉不明顯。而后皮疹加重，并逐漸累及口周、四肢。曾多次前往廣州某醫院就診，診斷考慮“肛周皮炎、濕疹”，查微量元素未見異常，但考慮患兒脫屑明顯，予口服補鋅及外用藥物（具體不詳）治療，病情好轉，但停藥后復發，皮疹反復出現。患兒大小便正常，無腹瀉。

個人史、既往史及家族史：患兒系第1 胎第1產，32 周剖宮產（早產原因不詳）出生，出生體重1.6 kg，生后母乳喂養至3 月齡后改人工喂養。患兒父母身體健康，非近親結婚。患兒9歲的弟弟有類似病史和皮疹，其余親屬無類似情況。

入院后體格檢查：發育正常，營養欠佳，神志清楚，精神反應好；口唇無發紺，咽部無充血，扁桃體無腫大，全身淺表淋巴結未捫及腫大，心肺腹檢查未見異常，頭發稀少，口周、頸背部、臀部、會陰部、雙手背、雙足背均可見片狀紅斑，可見大片糜爛面，部分紅斑上可見干燥性鱗屑，雙手指甲、雙足趾甲凹凸不平，無光澤，全身可見散在分布的炎癥后色素減退斑（圖1）。

圖1 患兒入院時皮疹情況

實驗室檢查：血常規、尿常規、大便常規、血生化、水溶性維生素、脂溶性維生素、輸血前檢查、遺傳代謝病氨基酸和酰基肉堿譜分析、尿液有機酸分析正常。過敏原食物組8項、吸入組10項，以及皮膚鱗屑真菌鏡檢、真菌培養陰性。微量元素檢測示鋅4.82 μg/mL（參考值4.8~9.3 μg/mL），余均在正常范圍內；皮疹分泌物培養：同時培養出路鄧葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、沃氏葡萄球菌。

2 診斷思維

11歲姐姐和9歲弟弟均在嬰兒期發病，發病年齡相同，反復全身出現類似皮疹，以四肢遠端及口周、肛周、臀部等腔口部位更為明顯，經補鋅、止癢、外用藥物等對癥治療后皮疹好轉。總結皮疹特點為：（1）肥厚的鱗屑性斑塊，邊界清楚，皮膚干燥；（2）以腔口部位及四肢末端皮疹為主，對稱分布；（3）伴有瘙癢。根據患兒姐弟的病史及皮疹特點，應考慮遺傳代謝性皮膚病及炎癥性皮膚病。

首先應考慮遺傳代謝性疾病，如腸病性肢端皮炎（acrodermatitis enteropathica，AE）、生物素缺乏癥、Netherton 綜合征、遺傳性大皰表皮松解癥，以及罕見的甲基丙二酸血癥、楓糖漿尿病、苯丙酮尿癥、高胱氨酸尿癥等。（1）AE 常發生于患兒斷奶后1~2 周或人工喂養的4~10 周，典型表現為皮炎、腹瀉、脫發，典型皮疹好發于腔口部位及四肢末端，可有紅斑、鱗屑、結痂、糜爛，也可見大皰、水皰，部分患兒可呈燙傷樣表現［1］，此患兒于斷母乳后起病，皮疹的形態及部位符合該病，同時頭發稀少。雖然患兒無腹瀉，血清鋅水平正常，但既往多次予以補鋅等治療后，皮疹好轉，停藥后反復，需考慮診斷，復查微量元素，完善基因檢測。（2）生物素缺乏癥系常染色體隱性遺傳病，臨床表現為毛發稀少、瞼緣炎、結膜炎、濕疹樣皮炎、嘔吐、代謝性酸中毒等［2］，雖然部分患者與本例患兒皮疹類似，但本例患兒遺傳代謝病氨基酸和酰基肉堿譜分析、尿液有機酸分析、脂溶性維生素、水溶性維生素均正常，予以排除診斷。（3）Netherton 綜合征：系少見的常染色體隱性遺傳病，臨床表現為特應性體質，可伴隨多種過敏性疾病，典型皮疹為先天性魚鱗病樣紅皮病或回旋形線狀魚鱗病樣改變，皮膚鏡下可見竹節樣發，系SPINK5基因突變所致［3］，本例患兒無特應性體質，無過敏性疾病病史，皮疹未見魚鱗病樣改變，頭發稀少，竹節樣發不典型，完善基因檢測以協助診斷。（4）遺傳性大皰表皮松解癥：本病屬于常染色體遺傳，分型不同，遺傳方式也不相同，臨床表現為皮膚和黏膜在受到輕微外傷或摩擦后出現局部的水皰、血皰，好發于四肢末端、關節等摩擦部位，可形成瘢痕，補鋅治療無效，但本例患兒的皮疹部位主要位于腔口部位及四肢末端，無摩擦后加重的情況，予以補鋅治療后，皮疹好轉，不符合本病診斷。（5）罕見的楓糖漿尿病、苯丙酮尿癥、高胱氨酸尿癥，皮疹的臨床表現并無特異性，尿液有特異性氣味，本例患兒尿常規正常，無特異性氣味，同時尿液有機酸分析正常，可排除該類疾病。

其次需要考慮炎癥性皮膚病，如脂溢性皮炎、銀屑病、慢性皮膚黏膜念珠菌病等。（1）脂溢性皮炎：好發于新生兒及青少年，皮疹常發生于皮脂溢出的部位，如頭面部、腋窩、腹股溝等，不同部位皮疹形態有所不同，如在面部可見紅斑、油膩性黃痂等，也可見紅斑上附著有糠狀鱗屑，皺褶處可伴有糜爛，本例患兒顏面部皮疹類似脂溢性皮炎，可見油膩性結痂，也可見鱗屑，但患兒頭發稀少，四肢及腔口部位反復水皰、潰瘍，與脂溢性皮炎不符。（2）斑塊型銀屑病：典型皮損為紅色斑塊或丘疹，其上覆蓋有銀白色的鱗屑，邊界清楚，伴有瘙癢，嚴重時可累及全身，病程遷延時，可累及指（趾）甲，形成銀屑病甲，組織病理檢查可見表皮角化不全同時合并角化過度，顆粒層明顯變薄或消失，棘層肥厚，角質層可見Murno 微膿腫等特征性變化［4］。本例患兒病程遷延，臨床表現類似，需刮除表面鱗屑，查看患兒是否存在薄膜現象及點狀出血現象，同時行組織病理學檢查，以明確診斷。（3）慢性皮膚黏膜念珠菌病：系兒童罕見的免疫缺陷病，常常在嬰兒期發病，病情逐漸加重，好發于腔口部位，如口腔、外陰、腹股溝等，皮損表現為邊界清楚的紅斑，可見角質增厚伴有鱗屑，也可形成慢性肉芽腫樣改變，皮膚真菌鏡檢及培養均陽性［5］。本例患兒于嬰兒期發病，病程反復并逐漸加重，與之符合，皮損部位多位于腔口部位，皮損形態也類似，但皮膚鱗屑真菌鏡檢及培養均陰性，可行組織病理學檢查以協助診斷。

3 進一步檢查

征得家長同意后，予行組織病理學檢查，同時復查微量元素、皮膚鱗屑真菌鏡檢、皮膚鱗屑真菌培養，抽取患兒、患兒弟弟及其父母外周靜脈血全外顯子組測序（北京智因東方轉化醫學研究中心）。皮膚鱗屑真菌鏡檢未檢出孢子、菌絲，真菌培養未見真菌生長；復查微量元素示鋅4.95 μg/mL；組織病理學檢查示鏡下可見表皮角化不全伴輕度角化過度，角質層重度海綿狀水腫，棘細胞明顯增生致上皮腳不規則下延，部分增寬融合，上層部分棘細胞輕度海綿狀水腫，角質形成細胞空泡化；真皮淺層少量毛細血管擴張，伴有散在淋巴細胞浸潤（圖2）。

圖2 患兒皮損病理切片結果

基因檢測結果可見患兒及患兒弟弟SLC39A4基因均存在c.1456(exon9)delG純合突變，根據《遺傳變異分類標準與指南》［6］，判定為致病性變異（PVS1+PM2+PM3-Supporting+PP1）。依據如下：（1）功能缺失（loss of function）變異導致基因功能可能喪失，該突變導致氨基酸的移碼突變，符合超強致病證據PVS1；（2）所有正常人群數據庫頻率小于0.0005，本例患兒的變異在人類基因突變數據 庫（HGMD， http://www. hgmd. cf. ac. uk） 及gnomAD 數據庫（http://gnomad-sg.org）均未收錄，符合中等致病證據PM2；（3）該變異為純合變異，符合PM3-Supporting；（4）家系中共2 名患者與疾病共分離，符合PP1。患兒父母均為雜合突變（圖3）。進一步調查患兒家系，繪制成圖（圖4）。

圖3 患兒及其家庭成員SLC39A4基因Sanger測序圖

圖4 患兒家系圖

4 診斷及診斷依據

診斷：AE。診斷依據：（1）在嬰兒期斷母乳后起病；（2）皮疹分布于腔口周圍及肢端，可見糜爛、結痂、水皰，部分可見鱗屑樣斑塊；（3） 頭發細而稀疏；（4） 補鋅治療后好轉；（5）SLC39A4基因存在致病性純合突變。

5 臨床經過

住院10 d 后患兒皮疹好轉出院，此時基因結果未出，予以診斷性治療，口服硫酸鋅糖漿（20 mg/10 mL）1 支/次，每日3 次；同時予以臭氧水療，重組人表皮生長因子等促進傷口愈合；營養支持等治療，患兒病情好轉出院。出院2周后復診時皮疹較前明顯好轉（圖5），此時復查微量元素示鋅5.58 μg/mL。根據基因結果告知家長患兒及其弟弟均需要終身補鋅治療，并定期監測血清鋅水平，根據體重對口服劑量進行調整，加強皮膚局部護理，避免繼發感染。患兒及其弟弟目前仍在規律隨訪中。

圖5 出院2周后復診圖片

6 討論

鋅作為人體所必需的微量元素在所有組織的生長和發育過程中起著關鍵作用，特別是皮膚［1］，同時維持體內鋅的穩態，還會影響傷口愈合、組織修復及免疫功能等［7-8］，需2 個鋅轉運體家族，分別是溶質連接載體家族的調控：鋅轉運體（zinc transporter，ZnT），編碼基因SLC30A1~SLC30A10，以及鋅鐵調控蛋白（Zrt-，Irt-like protein，ZIP）［7］，編碼基因SLC39A1~SLC39A14［9-10］。ZnT 和ZIP 均能與重金屬鋅結合，共同參與鋅的轉運。ZnT負責將鋅從細胞質運輸到細胞外或其他細胞內。而ZIP能將鋅轉運至細胞內，增加細胞質中的鋅水平。除ZnT和ZIP外，小的胞質蛋白也被稱為金屬硫蛋白，在鋅的穩態調節中也起著不可或缺的作用。ZnT、ZIP 和金屬硫蛋白均能根據機體需要，結合和釋放鋅，積極參與調節鋅的水平，在機體鋅穩態中發揮著重要的作用［11］。

目前有學者將鋅缺乏的原因根據病因分為4種［12］。嬰幼兒的鋅缺乏（Ⅰ型）常常因攝入不足所致，常見的原因有長期腸外營養、營養不良，以及母乳中鋅水平低所致［13］，新生兒暫時性鋅缺乏癥是新生兒期缺鋅的主要原因，是由于母親的SLC30A2基因突變所致［14］。此外，神經性厭食癥、暴食癥和素食主義等飲食失調或鋅攝入不足導致鋅缺乏［15-16］。復發性腹瀉、腸瘺、肝硬化、糖尿病等內科疾病引起鋅過度丟失導致鋅缺乏（Ⅱ型）；慢性炎癥性腸病、乳糜瀉、AE、短腸綜合征等鋅吸收障礙導致鋅缺乏（Ⅲ型）［17］；懷孕和母乳喂養期間等因鋅需求增加導致鋅缺乏（Ⅳ型）。現將鋅缺乏的病因［12，18］總結至表1。

AE 系罕見的常染色體隱性遺傳病，發病率為1/500 000［19］，是由于ZIP 中間的SLC39A4基因功能缺失引起，從而限制了小腸中ZIP4 轉運體的鋅吸收，導致十二指腸和空腸中的鋅吸收不足［7，19］。AE 典型臨床表現為腔口部位及肢端皮炎、脫發和腹瀉，但僅有20%的患者同時出現這3種癥狀［10］，常常在嬰兒斷奶后不久發病，隨著年齡的增長，臨床癥狀也有相應的變化，晚期AE癥狀可能包括神經精神障礙、性腺功能減退、生長發育遲緩和免疫系統功能障礙［11］。未經過治療的AE患者最終可能導致多器官功能衰竭而死亡，目前缺鋅癥占全球6個月至5歲兒童死亡率的0.4%［11］，可通過檢測血清、尿液或頭發中的鋅，但結果往往無特異性，同時因其敏感性不高，因此部分患者檢測結果中鋅水平正常［20］。結合本例患兒來看，患兒皮疹部位主要位于腔口周圍及四肢末端，頭發稀少，但無腹瀉，伴有生長發育遲緩，但未見典型的晚期AE癥狀，補鋅治療后皮疹能好轉，但既往多次外院就診時，醫生考慮為繼發性鋅缺乏，予以補鋅治療，皮疹好轉后，因警惕鋅過量所帶來的不良反應，予以停用而后皮疹復發。入院后2次行血清鋅檢測，結果均在正常范圍內，易誤診，需完善基因檢測明確診斷及判斷后續治療療程。

分型常見病因Ⅰ型（攝入不足型）Ⅱ型（過度丟失型）Ⅲ型（吸收障礙型）Ⅳ型（需求增加型）長期腸外營養、營養不良、母乳中鋅含量低、新生兒暫時性鋅缺乏癥、厭食癥、暴食癥、素食主義等胃腸道疾病（復發性腹瀉、腸瘺）、感染、肝硬化、糖尿病、腎臟疾病、大面積燒/燙傷、尿崩癥等遺傳性疾病（腸病性肢端皮炎、囊性纖維化）、胃腸道疾病（克羅恩病、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉）、肝臟及胰腺疾病等懷孕、早產兒等

AE的病理在早期可見角化不全、顆粒層減少、棘層增生，真皮毛細血管擴張，并可見明顯的角質形成細胞空泡化，后期的可見角質形成細胞的球囊變性，細胞質蒼白（壞死裂解），部分可見銀屑病樣增生模式［21］。結合本例患兒的病理結果，鏡下可見表皮角化不全伴輕度角化過度，角質層重度海綿狀水腫，棘細胞明顯增生致上皮腳不規則下延，部分增寬融合，上層部分棘細胞輕度海綿狀水腫，同時可見明顯的角質形成細胞空泡化，符合診斷。

治療上AE患者需要終身補鋅治療，目前推薦口服硫酸鋅糖漿或葡萄糖酸鋅，且以硫酸鋅的吸收性和耐受性更好，目前推薦的鋅元素起始劑量為5~10 mg/(kg·d)，2~4 周控制臨床癥狀后調整為維持劑量，維持期的劑量為1~2 mg/(kg·d)［22-23］，對于生長發育期的兒童來說，對鋅的需求更大，專家建議每3~6 個月監測血清鋅水平［18，24］，及時調整鋅的劑量，考慮到體內相互作用，體內血清銅、血清鐵的水平也應該同時監測，避免缺鋅的同時也避免產生鋅過量的不良反應，如腹瀉、惡心、嘔吐、輕度頭痛和疲勞等［13］。

7 結語

AE 系由SLC39A4基因突變所致的常染色體隱性遺傳病，臨床罕見，基因檢測是唯一確診的手段，確診后因盡早予以足劑量的補鋅治療，并定期檢測血清鋅水平。