基于數據挖掘探討胃食管反流病中醫證型與用藥規律分析

賈越博 劉 林 白 光 唐旭東

(1 遼寧中醫藥大學研究生學院,沈陽,110033; 2 遼寧中醫藥大學附屬醫院脾胃科,沈陽,110033;3 中國中醫科學院西苑醫院脾胃病研究所,北京,100091)

胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,GERD)是指胃內容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發癥的一種疾病。目前臨床上針對GERD的治療方法以奧美拉唑等質子泵抑制劑最為常見。當前數據顯示,我國典型癥狀GERD的患病率為2.5%～7.8%[1]。我國GERD發病率有逐年上升趨勢。人口老齡化加劇、超重和肥胖患病率增加、GERD診斷率升高均可能導致我國GERD患病率統計數據的增加。GERD共分為3型,內鏡檢查陰性的GERD為非糜爛性胃食管反流病(Non-erosive Reflux Disease,NERD),食管黏膜破損為反流性食管炎(Reflux Esophagitis,RE),食管下段的復層鱗狀上皮被單層柱狀上皮替代則稱為巴雷特食管(Barrett Esophagitis,BE)。三者的發病機制、流行病學、癥狀譜及治療均存在一定程度的差異[2]。GERD屬于中醫“食管癉”“吐酸病”“嘈雜”等病證范疇,其病位在食管和胃,與肝膽脾肺關系密切[3]。本病主要由感受外邪、情志不遂、飲食不節、膽邪犯胃以及素體稟賦不足等脾胃虛弱等所致,其基本病機概括為肝膽失于疏泄,胃失和降,胃氣上逆。肝膽失于疏泄、脾失健運、胃失和降、肺失宣肅、胃氣上逆,上犯食管,形成本病的一系列臨床癥狀。本部分研究收集遼寧中醫藥大學附屬醫院住院部的符合GERD診斷患者,將患者癥狀和處方進行多角度分析,總結癥候和用藥之間的關聯性及組方用藥規律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2021年6月遼寧中醫藥大學附屬醫院脾胃科病房收治的GERD患者病歷資料,取每例患者的初診信息錄入。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參考中華醫學會消化病學分會制定的《2020年中國胃食管反流病專家共識》[4]。中醫證候分類標準參考中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會制定的《胃食管反流病中西醫結合診療共識意見(2017年)》[5]。

1.3 納入標準 1)符合上述西醫診斷和中醫診斷標準;2)年齡18～80歲;3)病例資料完整、處方用藥名稱規范、用量記錄清楚者。

1.4 排除標準 1)合并食管惡性病變、食管裂孔病、責門失弛緩綜合征、消化道潰瘍膽囊系統疾病、上消化道腫瘤、腹部手術等器質性病變及慢性萎縮性胃炎等癌前病變者;2)合并心、肺、腦、肝、腎等嚴重系統疾病;3)對中藥體質敏感者;4)妊娠及哺乳期婦女。

1.5 數據收集 本研究從遼寧中醫藥大學病房脾胃科病房診斷有GERD的患者,根據上述納入標準、排除標準進行病理篩選,共納入病例204例,其中收集項目包括姓名、性別、年齡、職業等基本信息,和癥狀、體征、住院期間服用藥物處方等診療信息。并將收集信息整理匯入Excel表格,每例患者只收錄1次,不重復收錄。

1.6 數據預處理

1.6.1 證型名稱標準化處理 根據《胃食管反流病中西醫結合診療共識意見(2017年)》將證型名稱進行標準化處理。如肝郁氣滯證、肝氣犯胃證標準化為肝胃不和證,脾胃虛弱證標準化為中虛氣逆證等。

1.6.2 中藥名稱標準化處理 參照2020版《中華人民共和國藥典(一部)》)對藥物名稱進行統一[6]。標準化原則為:1)因藥物炮制方法不同,但功效相近者,統一處理為同一名稱,如炒枳實、麩炒枳實統一為枳實;2)對于藥物有別稱者,均標準化為同一名稱,如山萸肉統一為山茱萸;3)根據藥物產地命名者,統一為《中華人民共和國藥典》名稱,如廣藿香標準化為藿香。在中藥關聯分析中,本文僅針對肝胃不和證證型進行藥物關聯分析。選擇關聯規則Aprior算法分析。采用支持度(前項和后項同時出現的處方在所有處方中所占的概率)與置信度(前項出現的前提下后項出現的概率)表示藥物配伍關系的效用性。設置最小支持度為40%,最小置信度為95%,最大前項數設為2。

1.7 數據導入 將標準化后數據收集后導入Excel表格中,對性別、年齡等基本信息,以及胃鏡診斷結果、其他合并診斷、中醫證型,包括藥物及藥性歸經等進行頻數分析。根據中國年齡劃分標準,分為青年(19～35歲)、中年(36～59歲)、老年(60～80歲)3個年齡段進行頻數統計。利用SPSS Modeler 18.0系統,運用Aprior算法進行藥物關聯分析以發現處方中核心藥對。在SPSS 25.0系統中,進行藥物層次聚類分析,發現并分析處方中常用藥物組合。最后利用Cytoscape系統中,繪制復雜網絡分析圖,發現并分析治療GERD的核心處方。

2 結果

2.1 一般資料統計分析

2.1.1 性別分布情況 在納入的204例患者中,男性患者為100例,女性患者為104例,男性占比為49.02%,女性占比為50.98%。見圖1。

圖1 204例GERD患者性別比例分布情況

2.1.2 年齡分布情況 在納入研究的204例GERD患者中,年齡最小者20歲,最大者80歲,青年患者17例,占比8.33%;中年患者85例,占比41.67%;老年患者102例,占比50%,平均年齡為56.75歲。見圖2。

圖2 204例GERD患者年齡分布情況

2.2 臨床資料

2.2.1 GERD分類情況 在204例GERD患者中,根據胃鏡下結果及西醫診斷標準,分為RE、BE、NERD 3種類型,其中RE患者130例,占比63.73%;NERD患者43例,占比21.08%;BE患者31例,占比15.20%。見圖3。

圖3 204例GERD患者疾病分類分布情況

2.2.2 合并診斷分布情況 在204例GERD患者中,對其合并診斷進行頻數統計分析,發現合并診斷頻數最多為慢性淺表性胃炎,為85例,其次為糜爛性胃炎,為54例,診斷為高血壓患者頻數也較多,為47例。見圖4。

圖4 204例GERD患者合并診斷頻數分布情況

2.2.3 中醫證型分布情況 在納入的204例患者在中,肝胃不和證者最多。其中肝胃不和證112例,占54.90%;中虛氣逆證51例,占25.00%;肝胃郁熱證29例,占14.20%;氣郁痰阻證9例,占4.40%;寒熱錯雜證2例,占1.00%;氣滯血瘀證1例,占0.5%。見表1。

表1 204例GERD患者證型分布情況

2.3 用藥分布情況

2.3.1 用藥頻數統計 對納入中藥數據進行頻數分析,得出治療GERD的中藥味數、頻數,在204例GERD患者的處方中共有244味中藥,總用藥頻次達3 017次。在上述藥物中,使用頻數大于等于20次的中藥共有45味,總用藥頻次達2 079次,所占比例為68.9%,為治療GERD的高頻常用藥物,如陳皮、柴胡、白術、半夏、厚樸、茯苓、黃連、郁金、枳殼、川芎等。見表2。

表2 高頻藥物使用頻數及處方使用比例分布

2.3.2 藥物性味歸經分布情況 共涉及5種藥性,頻數從高到低依次排列為:溫(80次)、寒(80次)、平(58次)、涼(12次)、熱(6次)。對納入中藥數據進行五味頻數統計,其中共涉及7種藥性,頻數從高到低依次排列為:甘(117次)、苦(102次)、辛(90次)、咸(20次)、酸(18次)、澀(16次)、淡(10次)。其中以甘、苦、辛使用頻次最高。對納入中藥數據進行歸經頻數統計,其中共涉及12經,頻數從高到低依次排列為:肝經(109次)、脾經(96次)、肺經(96次)、胃經(95次)、腎經(70次)、心經(60次)、大腸經(36次)、膀胱經(19次)、膽經(19次)、小腸經(12次)、三焦經(4次)、心包經(3次)。其中以肝經、脾經、肺經、胃經使用頻次最高。見圖5～7。

圖5 藥物四氣分布雷達圖

圖6 藥物五味分布雷達圖

圖7 藥物歸經分布雷達圖

2.4 組方規律分析

2.4.1 中藥關聯分析 在證型頻數分布分析中,肝胃不和證數量最多,為112例。結果顯示符合條件的藥物組合共14個,按置信度百分比排序結果由高到低包括:枳殼、川芎→白術,枳殼、郁金→白術,川芎、白術→柴胡,川芎、柴胡→白術,枳殼、陳皮→白術等。見表3。

表3 藥物關聯規則(%)

2.4.2 核心藥物聚類分析 將肝胃不和證型中226味中藥中頻次排序前30味中藥進行系統聚類分析。結果顯示治療GERD肝胃不和證型的高頻藥物可以分為以下5類:1類:川芎、枳殼、白術、甘草、厚樸、郁金、白豆蔻、延胡索、柴胡、陳皮、榼藤子。2類:干姜、肉桂、桂枝、炒麥芽、法半夏、蒼術。3類:海螵蛸、浙貝母、竹茹、紫蘇梗。4類:茯苓、炙甘草、紅曲、枳實。5類:三七、丹參、黃連、黃芩、黨參。見圖8。

圖8 核心藥物聚類分布

2.4.3 復雜網絡系統分析 對肝胃不和證GERD治療藥物進行復雜網絡分析并設置強鏈接下限為35,弱鏈接上限為15,結果顯示共有1 136個藥物鏈接組合,其中強鏈接藥物組合共有42個。見表4。中鏈接藥物組合有175個,弱鏈接藥物組合有919個。將高于鏈接數下限設為25,篩選出核心中藥。發現治療GERD肝胃不和證型的核心處方中共包括18味中藥,分別為:陳皮、柴胡、白術、甘草、郁金、厚樸、黃連、茯苓、白豆蔻、海螵蛸、枳殼、桂枝、延胡索、干姜、川芎、黨參、黃芩、法半夏。見圖9。

圖9 復雜藥物關系網絡

3 討論

在收集的臨床資料數據中,經篩選后,共收集符合條件GERD患者204例,基于流行病學研究,本研究中也證實該病在性別上男女無明顯差異。在年齡分析中發現,60～80歲人群占比最多,原因可能為隨著年齡增長,脾胃運化及氣化功能減弱,導致氣虛進而發生胃氣上逆造成反酸、噯氣等GERD相關癥狀,通常以虛癥居多。青中年人發病原因,可能是因為生活壓力與飲食習慣造成一定焦慮情緒,導致情志異常,肝胃失和,肝氣失于疏泄調達,通常以實證居多。

表4 強鏈接藥物組合分布

在合并診斷的頻數統計分析中發現合并診斷頻數最多為慢性淺表性胃炎,其次為糜爛性胃炎,診斷為高血壓、血脂異常及脂肪肝出現頻次也較多。由此可以看出,診斷為GERD的患者中(以RE、BE為主),通常都存在不同程度胃及食管黏膜的損傷,且從中醫理論角度分析,因肝郁氣滯,胃虛氣逆,脾胃運化失司,《古今醫鑒》記載“脅痛或痰,積流注于血,與血相搏留為病”,指出“痰”“瘀”是引起脂肪肝的病機之一[7],膏脂飲食、情緒不佳、肝失疏泄為誘因,以氣滯于內、肝絡阻塞、脾失健運,土壅木郁,氣血痰瘀互結于脅下為基本病機,與肝、脾、腎密切相關。因此在GERD患者中,血脂代謝異常較為常見[8]。而高血壓也多因血脂異常引起[9]。

在對證型的頻數統計分析中,發現肝胃不和證者最多,由此可以看出多數GERD患者可能存在情志方面異常,而導致肝膽失于疏泄,脾失健運,胃失和降,肺失宣肅,胃氣上逆,上犯食管,形成本病的一系列臨床癥狀[10]。肝胃、肝脾或膽胃不和;氣郁日久,化火生酸,肝膽邪熱犯及脾胃,氣機升降失常,肝不隨脾升,膽不隨胃降,以致胃氣挾火熱上逆;肝火上炎侮肺,克伐肺金,消灼津液,肺失肅降而咳逆上氣,氣機不利,痰氣郁阻胸膈[11];病程日久,氣病及血,則因虛致瘀或氣滯血瘀。又如《素問·舉痛論》云:“怒則氣上,喜則氣緩,悲則氣消,恐則氣下……思則氣結。”中醫認為肝的調暢氣機功能失常,致氣血逆亂,上擾腦之神明,則可表現出情志認知及全身感覺等功能異常,進而導致內臟高敏感[12]。

在藥物頻數統計中,統計出共應用244為中藥,總用藥頻次數達3 017次,其中使用頻數≥20次的中藥有45味。高頻且處方使用比例≥30%的藥物主要有:陳皮、柴胡、白術、半夏、厚樸、茯苓、黃連、郁金。以上8味藥物均在抗炎、抑制胃酸、保護胃黏膜起到一定作用,并歸脾、胃、肝經,與中醫治療GERD的基本病機和思路相統一[13]。

本研究在四氣五味歸經統計中發現,溫性藥、寒性藥使用頻次最高且相當,甘味藥使用頻次最高,其次是苦味藥及辛味藥。甘苦藥物合用,遵循了李杲《脾胃論》中的藥性配伍規律,從脾胃兼化角度考慮,提出“以甘溫藥為主,苦寒藥為之使”,陰陽共用,升陽兼瀉陰火。補脾胃升舉陽氣以助生長之機,又寓瀉陰火于生發陽氣之中。體現出治療中以甘緩補益、辛開苦降為主要治則之一[14]。理氣藥中陳皮、木香、枳殼、厚樸等藥物多為溫性,入肝經,《金匱要略》中載“見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”,描述的是肝屬木,木克脾土,脾胃相表里,胃喜潤,脾運化水濕,肝病及脾,水濕不能運,胃得不到水濕滋潤,故而胃為病,引發GERD,故以肝胃同治,寒熱平調之法使用的藥物最多,且脾在肝胃之間起到了橋梁的作用[15]。GERD主要病機以氣機升降失常為主,肝氣主升,肺氣主降,同時脾胃為氣機升降樞紐,一升一降,燥潤相濟,共司后天納運之本。肝肺不和,中焦脾胃氣機逆亂,酸隨氣逆[16]。《素問·水熱穴論》:“腎者,胃之關也,關門不利,故聚水而從其類也。”腎有調節水液的功能,起著胃的關閘作用[17]。水飲入于胃,由脾上輸肺,肺氣肅降,水飲下流歸于腎,從膀胱、尿道排出體外。如腎氣不化,關門不利,造成胃氣運化失常導致中焦痞滿等癥。心氣的運動有助于脾胃之氣的運化。且胃氣降濁得益于心火溫化[18]。因此GERD與肝、脾、肺、胃、腎、心均密切相關。

因為在證型分布頻數分析中,肝胃不和證數量最多,為112例,因此在中藥關聯分析中,本文僅針對肝胃不和證型進行以下的相關藥物分析。根據上述中藥關聯及規則分析,共得到14個藥對,根據關聯規則表3后項可知強關聯規則的藥物主要是白術、柴胡、川芎、陳皮、郁金。前項的藥物主要為是枳殼、川芎、郁金、白術、柴胡、陳皮、白豆蔻、厚樸等。柴胡疏肝和胃,陳皮、枳殼理氣行滯,川芎活血行氣,白術健脾理氣,郁金行氣解郁,白豆蔻溫中行氣等,可分析出是在方劑柴胡疏肝散基礎上加減應用。具有強關聯的藥物組合柴胡一陳皮、陳皮-白術、陳皮-甘草、柴胡-白術等,反映了部分中藥配伍中相對穩定的藥對關系,臨床中應用這樣的配伍關系能夠提高疾病的治療效果。

分析5個聚類的結果,聚類1是方劑柴胡疏肝散基礎上的加減方,主治肝胃不和,氣機阻滯;聚類2是在方劑五積散基礎上的加減方。五積散為溫里劑,具有溫里祛濕,理氣消積的功效;聚類3是方劑烏貝散基礎上的加減方,功效為制酸止痛;聚類4是方劑茯苓甘草湯基礎上的加減方,功效為利水滲濕、益脾和胃、寧心安神;聚類5是方劑干姜黃芩黃連人參湯加減,輔以三七、丹參以活血化瘀,理氣止痛。根據以上5個聚類分析得出GERD肝胃不和證在疏肝和胃治療基礎上還會利用溫中理氣,制酸止痛,活血化瘀,寧心安神等治法。人們日常生活方式與飲食習慣的改變,導致人們情緒易怒,緊張焦慮,郁怒傷肝,則肝失疏泄,肝胃不和,胃氣上逆,日久化火化瘀。因此在治療GERD臨床應用中,應注重多方面病因病機,以提高更好的療效[19]。

將治療肝胃不和證共226味藥物進行復雜網絡分析。將高于鏈接數下限設為25,篩選出核心中藥共18味,分別為陳皮、柴胡、白術、甘草、郁金、厚樸、黃連、茯苓、白豆蔻、海螵蛸、枳殼、桂枝、延胡索、干姜、川芎、黨參、黃芩、法半夏。從中可以看出,治療肝胃不和證核心處方主要包含柴胡疏肝散(包括柴胡、枳殼、陳皮、甘草等),二陳湯(包括陳皮、半夏、茯苓、枳殼、甘草等),四君子湯(黨參、白術、茯苓、甘草等),同時根據繪制出的復雜網絡圖分析,發現以柴胡、陳皮、白術、甘草厚樸等藥物權重最高,因此可以得出柴胡疏肝散在治療肝胃不和證型的GERD中占比較大。其中GERD與“肝郁氣滯”關系密切,故常以柴胡疏肝散疏肝和胃、行氣解郁。GERD病情日久,遷延不愈,易致脾胃虛弱,故加用四君子湯補脾益氣。

由此所見,肝胃不和型GERD的核心處方主要有柴胡疏肝散、二陳湯、四君子湯等,治以疏肝理氣、和胃降逆、益氣健脾,體現了“標本兼治”“治病求本”等特點[20]。但本研究也存在一些不足,1)在臨床收集數據的過程中,不同類型的GERD患者次要兼證在就診過程中記錄不夠詳細,無法更精確地分析用藥與癥狀之間的關系;2)非糜爛性胃食管反流病特征存在GERD相關癥狀,胃鏡下卻未見食管黏膜損傷。且胃鏡下病理診斷仍存在一定的爭議。因此在臨床診治過程中,一部分患者可能不會進行胃鏡檢查,或因問診不到位而造成漏診,導致NERD患者的數值可能存在一定的誤差。