連續(xù)性腎臟替代治療聯(lián)合rhBNP治療CRS難治性心力衰竭患者的效果

成玉嫦 許武紅 黃聰

心腎綜合征（CRS）難治性心力衰竭指伴有心臟或腎臟某一器官功能受損，互相影響作用之后導(dǎo)致心腎功能受損，接受治療7 d后心源性惡病質(zhì)等臨床癥狀仍存在，且需長期反復(fù)治療的心力衰竭疾病[1]。目前，針對CRS難治性心力衰竭最主要的治療方法是連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）聯(lián)合藥物治療，CRRT通過模仿腎小球?yàn)V過，等張性清除血容量負(fù)荷，控制容量平衡，降低心臟負(fù)荷；其中常規(guī)藥物治療主要以利尿、強(qiáng)心等對癥治療為主，這些治療雖然可能改善心力衰竭情況，但其可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），導(dǎo)致水鈉潴留，并引起血管收縮，心臟負(fù)荷加重，治療效果欠佳[2]。重組人腦利鈉肽（rhBNP）是利用DNA基因重組技術(shù)制成，與內(nèi)源性BNP作用相似，可利尿排鈉，血容量降低，還可減少醛固酮與腎素的分泌，抑制RAAS，與常規(guī)治療聯(lián)合可能提高療效。基于此，中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院（光明）將對此進(jìn)行研究，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月-2021年6月本院收治的68例CRS難治性心力衰竭患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[3]中CRS難治性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）NYHA分級為Ⅲ、Ⅳ級；（3）可建立血管通路。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對本研究使用藥物過敏；（2）凝血功能不良；（3）先天性心臟或腎臟器質(zhì)性損傷；（4）難以建立靜脈通道。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=33）和觀察組（n=35）。對照組男16例，女17例；年齡45～81歲，平均（69.36±9.61）歲；NYHA分級：Ⅲ級23例，Ⅳ級10例。觀察組男17例，女18例；年齡47～83歲，平均（68.16±8.98）歲；NYHA分級：Ⅲ級24例，Ⅳ級11例。兩組性別、年齡、NYHA分級對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。患者及家屬同意并簽署同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組給予常規(guī)治療，CRRT選用德國費(fèi)森尤斯生產(chǎn)的血濾機(jī)（型號(hào)4008S），連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過方式，經(jīng)頸內(nèi)靜脈或股靜脈置管濾過，設(shè)置血流速度 150 ml/min，脫水量 200～300 ml/h，治療8～10 h/次，1次/d。常規(guī)藥物治療包括：（1）口服藥物治療，地高辛片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021738，規(guī) 格：0.25 mg/片 ]0.25 mg，1次/d；富馬酸比索洛爾片（北京華素制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023132，規(guī)格：2.5 mg/片）5 mg，1次/d；福辛普利鈉片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064148，規(guī)格：10 mg/片）10 mg，1次/d。（2）靜脈藥物治療，呋塞米注射液（上海禾豐制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021063，規(guī)格：20 mg/2 ml）20 mg 靜脈注射，1 次 /d；注射用單硝酸異山梨酯注射液（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20052300，規(guī)格：20 mg/支）40 mg，加入40 ml 0.9 氯化鈉注射液，以 5 ml/h 的速度靜脈泵入。

觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上加入注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 S20050033，規(guī)格：0.5 mg/500 U/瓶）靜脈滴注，先以 1.50 μg/kg沖擊，后給予 0.007 5 μg/（kg·min）的速度維持 24 h。

兩組均治療 7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組臨床療效、炎癥因子水平、腎功能、心功能及不良反應(yīng)情況。（1）治療7 d后，評估兩組臨床療效，標(biāo)準(zhǔn)如下：NT-proBNP下降＞50%或心功能改善≥2級為顯效；NT-proBNP下降＞30%或心功能改善≥1級為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效[4]。總有效=顯效+有效。（2）炎癥因子水平：治療前、治療7 d后，分別采集5 ml肘部空腹靜脈血，使用自動(dòng)化分析儀（成都斯瑪特科技，型號(hào)SD1）檢驗(yàn)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及白介素-6（IL-6）水平。（3）腎功能：治療前、治療7 d后，分別采集5 ml肘部空腹靜脈血，采用自動(dòng)化分析儀檢測兩組血尿素氮（BUN）、腎小球?yàn)V過率（GFR）及血肌酐（Scr）。（4）心功能：治療前、治療7 d后，分別采集5 ml肘部空腹靜脈血，使用自動(dòng)化分析儀采用羅氏診斷法檢測氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，采用彩超機(jī)（武漢科爾達(dá)，型號(hào)TCD-2000F）檢測每搏輸出量（SV）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；并由1名醫(yī)師測量并記錄兩組患者心率（HR）。（5）不良反應(yīng)：治療期間，統(tǒng)計(jì)兩組心律失常、電解質(zhì)紊亂、惡心嘔吐、低血壓、血管炎癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比

觀察組總有效率為91.43%，高于對照組的72.73%（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組炎癥因子水平對比

治療7 d后，兩組PCT、CRP及IL-6水平均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組炎癥因子水平對比（±s）

表2 兩組炎癥因子水平對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 PCT（ng/ml）CRP（mg/L）IL-6（pg/ml）治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后觀察組（n=35） 0.91±0.21 0.15±0.03* 11.56±2.37 1.26±0.21* 11.64±3.05 2.68±0.57*對照組（n=33） 0.90±0.22 0.17±0.03* 11.47±2.45 1.47±0.33* 11.78±2.92 3.08±0.65*t值 0.192 2.748 0.154 3.110 0.193 2.692 P值 0.849 0.008 0.878 0.003 0.847 0.009

2.3 兩組腎功能對比

治療7 d后，兩組BUN與Scr含量均降低，且觀察組低于對照組；GFR均提高，且觀察組高于對照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組腎功能對比（±s）

表3 兩組腎功能對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 BUN（mmol/L）GFR（ml/min）Scr（μmol/L）治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后觀察組（n=35） 22.36±5.79 12.15±3.26* 31.78±7.94 46.86±6.21* 397.42±32.15 263.24±34.62*對照組（n=33） 21.89±6.02 14.36±3.81* 31.12±8.24 42.12±5.78* 395.38±31.82 282.18±33.48*t值 0.328 2.563 0.336 3.260 0.263 2.293 P值 0.744 0.013 0.738 0.002 0.793 0.025

2.4 兩組心功能對比

治療7 d后，兩組NT-proBNP、HR均降低，且觀察組低于對照組；兩組SV、LVEF均提高，且觀察組高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組心功能對比（±s）

表4 兩組心功能對比（±s）

組別 NT-proBNP（pg/ml）SV（ml）治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后觀察組（n=35） 6 708.24±1 056.26 3 652.64±859.63* 50.32±8.41 65.31±7.25*對照組（n=33） 6 659.35±1 028.34 4 264.26±902.43* 51.12±9.21 59.28±8.24*t值 0.193 2.858 0.373 3.196 P值 0.847 0.006 0.710 0.002

表4（續(xù)）

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比

治療期間，觀察組發(fā)生低血壓2例，發(fā)生率為5.71%；對照組發(fā)生低血壓1例，頭暈1例，發(fā)生率為6.06%，兩組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.207，P=0.649）。

3 討論

心臟、腎臟兩個(gè)器官通過循環(huán)及神經(jīng)-激素機(jī)制互相影響，因此CRS難治性心力衰竭治療難度大[5]。常規(guī)治療主要是結(jié)合藥物的增加尿量，增強(qiáng)心肌等對癥治療和CRRT的血液濾過治療，排除人體內(nèi)的毒素及多余的水分，雖然有助于心臟功能改善，但同時(shí)會(huì)激活RAAS，導(dǎo)致機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)紊亂[6]。rhBNP是天然的RAAS拮抗劑，用于CRS難治性心力衰竭患者可能效果更佳。

本研究中，觀察組總有效率為91.43%，高于對照組的72.73%（P＜0.05），說明CRRT聯(lián)合rhBNP治療效果更佳。可能是CRRT可以使水分及溶質(zhì)持續(xù)、平穩(wěn)地清除，且不影響血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，快速有效地脫水，降低血容量；富馬酸比索洛爾、地高辛片是腎上腺受體拮抗劑，可減慢心率，降低心肌耗氧量；福辛普利鈉片可使外周血管擴(kuò)張；呋塞米可增加水、鈉等物質(zhì)的排出，綜上藥物治療能降低心臟負(fù)荷，保護(hù)心功能。rhBNP對RAAS的激活有明顯的遏制作用，對腎臟、血管系統(tǒng)均有直接作用，保持正常心輸出量，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈和肺循環(huán)擴(kuò)張，不僅利于尿液排出，使肺動(dòng)脈壓下降，改善血流灌注情況，保護(hù)心肌，還對腎功能有保護(hù)作用[7-8]。

本研究中，治療7 d后，觀察組NT-proBNP、HR、PCT、CRP及IL-6水平均低于對照組，SV、LVEF高于對照組（P＜0.05），說明CRRT聯(lián)合rhBNP治療可降低患者炎癥因子水平，保護(hù)心臟功能。可能是常規(guī)藥物治療具有強(qiáng)心、利尿等效果，可在一定程度上改善患者水鈉潴留狀態(tài)，減輕心臟負(fù)荷，CRRT利用吸附與對流原理，可高效去除體內(nèi)多余水分，從而改善機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)，有利于心臟功能恢復(fù)。同時(shí)，還可清除患者體內(nèi)多余毒素與炎癥因子，調(diào)節(jié)體液酸堿平衡，進(jìn)一步保護(hù)心臟組織。而rhBNP可快速與血管平滑肌腦鈉肽受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀鳥苷單磷酸酯（cGMP），使平滑肌舒張，引起動(dòng)靜脈擴(kuò)張，有效降低外周循環(huán)阻力，從而使心臟前后負(fù)荷均減輕，心功能明顯改善[9]。同時(shí)，其對RAAS和神經(jīng)內(nèi)分泌激素的激活有顯著抑制作用，可平衡血壓和體內(nèi)容量，減少水鈉潴留，減輕心臟前后負(fù)荷，預(yù)防心肌纖維化，保護(hù)心肌，促進(jìn)心功能恢復(fù)[10]。楊穎等[11]的研究結(jié)果顯示，rhBNP可通過調(diào)節(jié)影響炎癥因子水平，保持細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)平衡，改善機(jī)體炎癥狀況，避免心肌重構(gòu)，佐證本研究。

本研究中，治療7 d后，觀察組BUN、Scr含量低于對照組，GFR高于對照組（P＜0.05），說明CRRT聯(lián)合rhBNP治療可改善患者腎功能。可能的原因是常規(guī)藥物治療主要包括正性肌力藥物和利尿藥物和擴(kuò)血管藥物，利用增加尿量來減輕心臟負(fù)荷，但同時(shí)會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)容量減少，腎血流量不夠，且進(jìn)一步激活RAAS系統(tǒng)，GFR下降，引起水鈉潴留，腎功能改善情況不佳。而rh-BNP可抑制RAAS的激活，有效抑制腎血管收縮，從而保證腎臟的血流灌注，同時(shí)抑制近曲小管對鈉重吸收，提高GFR，促進(jìn)排尿，緩解水鈉潴留，并且能夠減慢腎組織纖維化，有助于提升腎功能[12]。

本研究中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（5.71%）與對照組（6.06%）對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明CRRT聯(lián)合rhBNP治療不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。呂長泳等[13]研究表明，rhBNP治療急性心力衰竭患者不增加不良反應(yīng)，與本研究結(jié)果相符，說明rhBNP藥物安全性高，可能的原因是rhBNP與內(nèi)源性人腦利鈉肽有相同的氨基酸序列，結(jié)構(gòu)完全相同，藥理作用相同，增加血管通透性，促進(jìn)靜脈舒張，提高GFR，利于尿液排出，減輕心臟負(fù)荷，并增加心輸出量，且無正性肌力作用，不增加心肌耗氧量。

綜上所述，CRRT聯(lián)合rhBNP治療CRS難治性心力衰竭患者能降低炎癥因子水平，改善心臟、腎臟功能，臨床療效好，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。