近焦窄帶成像在無蒂鋸齒狀病變與增生性息肉中的鑒別價值

李琳琳 伍紅英 高亮 方慧祺

結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)最為常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與死亡率居高不下，發(fā)病年齡逐漸年輕化。約60%結(jié)直腸癌由熟知的腺瘤-癌途徑而來，20%～35%是由鋸齒狀病變而來[1-2]。其中無蒂鋸齒狀病變（sessile serrated lesion，SSL）與右半結(jié)直腸癌的發(fā)生關(guān)系密切，且具有更多腫瘤向癌轉(zhuǎn)化的細(xì)胞學(xué)特征[3]。增生性息肉（hyperplastic polyp，HP）為非腫瘤性病變，大多數(shù)不需要干預(yù)，兩者多數(shù)形態(tài)上較平坦、色澤也與周邊黏膜接近，病灶邊界欠清晰，白光內(nèi)鏡下鑒別有困難。而窄帶成像作為內(nèi)鏡觀察的重要手段，廣泛應(yīng)用于臨床內(nèi)鏡工作中，尤其近焦窄帶成像（near focus-narrow bank imaging，NF-NBI）通過強調(diào)病灶表面微結(jié)構(gòu)及微血管，在早期消化道腫瘤中的診斷意義重大，對HP與SSL的鑒別亦有優(yōu)勢。本研究通過回顧性研究探索NF-NBI在SSL與HP中鑒別診斷的價值，以期提高對結(jié)直腸SSL的認(rèn)知和診斷。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020年3月-2021年4月廈門市海滄醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心檢出，經(jīng)內(nèi)鏡下治療術(shù)后病理確診的113例患者（59例SSL，每例至少有1個SSL，54例HP，每例至少有1個HP），共納入128張病灶圖片（68張SSL，60張HP）進行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料完整、內(nèi)鏡圖片清晰，有合格NFNBI圖片可顯示病灶表面結(jié)構(gòu)，行完整內(nèi)鏡下切除術(shù)后病理診斷明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：腸道清潔程度很差、圖片模糊、病理診斷存在爭議，組織學(xué)上確診為癌、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤、混合成分的腺瘤、腺瘤樣增生病灶的病例[4-5]。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

內(nèi)鏡圖片分析，分析病灶部位、大小、形態(tài)學(xué)根據(jù)內(nèi)鏡報告描述息肉的位置被指定為盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸或直腸，離脾曲遠(yuǎn)端定義為結(jié)腸遠(yuǎn)端，離脾曲近端定義為結(jié)腸近端。所有息肉均經(jīng)過內(nèi)鏡下治療，報告描述的病灶大小通過與內(nèi)鏡先端帽直徑或活檢鉗或圈套器的比較來估計得出。形態(tài)學(xué)參考巴黎分型，主要分為淺表隆起Ⅱa，無蒂Ⅰs，亞蒂Ⅰsp，有蒂Ⅰp[6]。NF-NBI觀察的內(nèi)容包括：（1）積云外觀（cumulus appearance，CS），NF-NBI觀察病灶表面云霧狀表現(xiàn)；（2）紅色黏液帽征（red mucus cap，RMC）：白光下病灶表面淡黃色黏液附著，NF-NBI可明顯邊界并呈紅色黏液帽征；（3）擴大的隱窩開口（expanded crypt opening，ECO）：NF-NBI觀察卵圓形隱窩開口內(nèi)可見黑褐色點狀改變；（4）擴張分支樣血管（dilated and branching vessels，DBV）：NF-NBI觀察病灶表面增粗?jǐn)U張的樹枝樣血管，見圖1。

圖1 NF-NBI下SSL的特征

所有的內(nèi)鏡圖片評判由兩名高年資內(nèi)鏡醫(yī)師解讀，有爭議的病灶圖片由本科內(nèi)鏡室主任討論定奪。該三位內(nèi)鏡醫(yī)師對納入患者的臨床特征和病變組織學(xué)結(jié)果不知曉。

具有胃腸病理學(xué)專長的病理醫(yī)師對內(nèi)鏡切除術(shù)后標(biāo)本進行分析，對SSL的診斷標(biāo)準(zhǔn)病理表現(xiàn)包括隱窩擴張、不規(guī)則扭曲分支隱窩及水平排列的L型或倒T型基底隱窩，而HP的特征包括局限表層上皮和淺隱窩的鋸齒結(jié)構(gòu)，增殖帶局限隱窩基底，不存在基底擴張，明顯的扭曲或黏膜下錯位[7]。

1.3 觀察指標(biāo)

分析SSL和HP的一般資料及內(nèi)鏡特征，包括年齡、性別及病程時間，病灶部位、大小、巴黎分型、NF-NBI特征。分析NF-NBI特征（CS、RMC、ECO、DBV）診斷SSL和HP的效能[敏感度、特異度、準(zhǔn)確度及陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）、陰性預(yù)測值（negtive predictive value，NPV）、約登指數(shù) ]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SSL和HP的一般資料及內(nèi)鏡特征比較

SSL患者68個病灶，HP患者60個病灶。SSL和HP患者一般資料及病灶巴黎分型、RMC特征比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），SSL患者病灶在近端結(jié)腸、≥10 mm及CS、ECO、DBV特征占比均高于HP患者病灶（P＜0.05），見表1、表2。

表1 SSL和HP患者一般資料比較

表2 SSL和HP病灶內(nèi)鏡特征比較[個（%）]

表2（續(xù)）

2.2 NF-NBI特征診斷SSL和HP的效能

CS和RMC的診斷敏感度、特異度及準(zhǔn)確度均不高，而DBV的診斷特異度高，大于80%，但是敏感度及準(zhǔn)確度低，可以看出4個特征中只有ECO指標(biāo)較為可觀。進行聯(lián)合診斷后，ECO聯(lián)合DBV及ECO聯(lián)合CS后敏感度、特異度、準(zhǔn)確度都有了不錯的提升，尤其是敏感度方面均超過80%。同時ECO單獨及分別聯(lián)合DBV和CS的約登指數(shù)較高，分別為0.617、0.568、0.482，診斷效能最為優(yōu)越，見表3。

表3 NF-NBI特征診斷SSL和HP的效能

3 討論

結(jié)直腸癌（CRC）是男性第三大常見癌癥，僅次于肺癌和前列腺癌，是女性第二大常見癌癥，僅次于乳腺癌。其發(fā)病率隨年齡增長而增加，且男性多于女性。CRC是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，僅次于肺癌、肝癌和胃癌，嚴(yán)重威脅人類健康[8]。結(jié)直腸癌的癌變機制，除了主要包括腺瘤-癌，denovo癌及炎-癌這些癌變途徑之外，目前人們發(fā)現(xiàn)部分結(jié)直腸癌為鋸齒狀病變途徑所致。有時進展較快，是間期癌發(fā)生的重要原因之一[9-10]。現(xiàn)有發(fā)病機制可能與BRAF基因突變、DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷、CpG島甲基化表型（CIMP）和高水平地微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）等有關(guān)，其中一些病變可迅速地異常增生、浸潤，表現(xiàn)出較高的淋巴結(jié)浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛能[3，11-12]。文獻[13]報告年齡≥66歲，糖尿病、吸煙是SSL的獨立危險因素。

鋸齒狀病變是具有鋸齒狀改變外觀的一組異質(zhì)性上皮病變，對其認(rèn)識也在不斷地更新，1990年Longacre等[14]將同時具有鋸齒狀結(jié)構(gòu)和傳統(tǒng)腺瘤異型性上皮特征的病變定義為鋸齒狀腺瘤。這一類病變現(xiàn)在也多被認(rèn)作為增生性息肉，隨后到2010年世界衛(wèi)生組織（World Health Orgnization，WHO）正式將其分為三大類：HP、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）及廣基鋸齒狀腺瘤/息肉（sessile serrated adenoma/polyp，SSA/P）[15]。2019年WHO提出建議用鋸齒狀病變而非鋸齒狀息肉來描述這類異質(zhì)性病變，因此分類上重新定義為HP、TSA、無蒂鋸齒狀病變（sessile serrated lesion，SSL）三種亞型[16]。SSL和TSA被認(rèn)為是鋸齒狀途徑的重要癌前病變。SSL具有獨特的形態(tài)學(xué)特點、生物學(xué)行為和分子基因改變，被認(rèn)為是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性散發(fā)癌的前期病變。SSL按細(xì)胞異型性分為伴或不伴細(xì)胞異型增生型，具有較高惡性潛能[17-18]。

HP比較多見，而SSL及TSA較之占比較低[19]。鑒于大多數(shù)SSL形態(tài)扁平，與正常的腸道黏膜皺褶相近，白光內(nèi)鏡下為褪色平坦的病灶，與HP非常類似。特別是腸道準(zhǔn)備不佳時可導(dǎo)致目前SSL的總體檢出率較低。小的增生性病變（如HP）可無須內(nèi)鏡下處理或者切除后丟棄，而癌前病變（如SSL）則需積極處理，并切除后送檢病理。有人提出建議去除≥6 mm的HP和SSL，以及任何大小的傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤[20]。因此準(zhǔn)確地在內(nèi)鏡下區(qū)分開SSL和HP，既可以幫助內(nèi)鏡醫(yī)師和病理醫(yī)師節(jié)省時間，同時也能減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。因此有效的識別是正確治療SSL的關(guān)鍵，從而避免過度的處理增生性息肉病灶。

本研究結(jié)果顯示，SSL患者68個病灶，HP患者60個病灶。SSL和HP患者一般資料及病灶巴黎分型、RMC特征比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），SSL患者病灶在近端結(jié)腸、≥10 mm及CS、ECO、DBV特征占比均高于HP病灶（P＜0.05）。多數(shù)的SSL位于近端結(jié)腸，而大部分HP發(fā)生于遠(yuǎn)端結(jié)腸，同時大于10 mm的病灶中SSL占比遠(yuǎn)大于HP，這與目前大多數(shù)研究一致[17-21]，在日常工作中，筆者發(fā)現(xiàn)尤其是回盲部、升結(jié)腸是SSL的高發(fā)部位，也因為升結(jié)腸皺襞深大，病灶與周圍黏膜相似，容易遺漏。Chavali等[22]前瞻性研究顯示SSL與近端結(jié)腸及大小≥1 cm因素獨立相關(guān)，而與息肉病史、年齡、性別無關(guān)。男性，老年人更容易出現(xiàn)SSL合并腺瘤及癌。但有一項研究卻顯示SSL患者內(nèi)鏡下切除術(shù)后5年內(nèi)，SSL與隨后晚期結(jié)直腸腫瘤發(fā)生無顯著相關(guān)性[23]。Nouraie等[24]結(jié)論卻顯示SSL主要位于左半結(jié)腸，可能跟研究人群為非裔美國人有關(guān)。除了上述白光下位置和大小能幫助做出初步判斷，但如何能更加準(zhǔn)確地鑒別出SSL病灶對于預(yù)防結(jié)直腸癌的進展意義深遠(yuǎn)。

目前公認(rèn)SSL擁有以下的內(nèi)鏡特征：比如表面積云樣，邊界不清，黏液附著，窄帶成像下為RMC，ECO、DBV，以及在色素內(nèi)鏡下為Pit pattern type Ⅱ-O型腺管開口結(jié)構(gòu)[5，25]。這些特征能進一步有效地幫助臨床工作者在日常工作中對SSL和HP進行區(qū)分。Zhang等[4]也通過NBI放大研究表明CS和擴張分支血管是診斷SSL的重要內(nèi)鏡特征，結(jié)合這兩種特征可提高診斷特異性，而黏液帽和CP-II型毛細(xì)血管則沒有意義。Bustamante-Balen等[21]一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)積云狀外觀在SSL中最普遍存在，NICE1型，直徑≥10 mm，以及位于近端結(jié)腸這三個特征提高SSL的診斷準(zhǔn)確性。Wang等[26]研究得出相比HP，SSL更多見于右半結(jié)腸，并且大小直徑＞5 mm，SSL和HP的鑒別可通過結(jié)合任何兩種內(nèi)鏡特征（右半結(jié)腸、Pit pattern typeⅡ-O型、表面黏液、積云表面、不規(guī)則形態(tài)、擴張血管、直徑≥5 mm）7種內(nèi)鏡特征中至少2種預(yù)測，敏感度為59.15%，特異度為95.56%，準(zhǔn)確度為81.80%。Nishizawa等[27]發(fā)現(xiàn)病灶＞5 mm、黏液帽、邊界不清是診斷SSL的重要內(nèi)鏡特征，單因素分析中近端結(jié)腸，病灶＞5 mm、黏液帽、邊界不清、云狀表面、微血管曲張與SSL顯著相關(guān)。Yamashina等[25]研究報道放大內(nèi)鏡下擴大的隱窩開口，并伴有粗大和分支的血管對SSL鑒別具有很高的診斷準(zhǔn)確性。然而該研究排除了許多位于遠(yuǎn)端結(jié)腸的發(fā)白小息肉，這些病灶在未做病理下白光內(nèi)鏡就診斷為HP，因此可能會遺漏遠(yuǎn)端結(jié)腸的部分小SSL。

諸多研究都是在白光及NBI放大基礎(chǔ)上進行分析，但是盡管有上述的內(nèi)鏡特征表現(xiàn)，在臨床實踐中準(zhǔn)確的區(qū)分SSL和HP仍具挑戰(zhàn)性。首先其中Pit pattern typeⅡ-O型腺管開口結(jié)構(gòu)的觀察需要借助結(jié)晶紫色素內(nèi)鏡染色放大觀察，色素噴灑過程相對繁雜，且結(jié)晶紫有致癌性許多內(nèi)鏡中心并不常規(guī)運用，而微血管結(jié)構(gòu)精細(xì)觀察亦需借助放大內(nèi)鏡。而實際工作中，尤其基層醫(yī)院，放大內(nèi)鏡的配置并不完善，同時受呼吸和腸道蠕動影響，精準(zhǔn)的放大內(nèi)鏡高清觀察對操作者要求高，熟練掌握仍需大量病例積累。因此我們需要更為直接簡潔的方法來區(qū)分SSL和HP，從而減少SSL的漏診而盡可能避免間期癌的發(fā)生。NBI觀察作為內(nèi)鏡觀察常規(guī)手段運用廣泛，其中NF-NBI因其操作簡潔而備受青睞，其放大倍數(shù)可達(dá)45倍左右，通過特定的按鈕切換后可自動對焦觀察，易于在臨床工作中推廣。目前較少見到NF-NBI在SSL和HP之間鑒別的診斷價值的研究，因此本研究運用NF-NBI來進一步探索。

本研究中NF-NBI觀察中可以清晰地顯現(xiàn)出RMC、CS，尤其白光內(nèi)鏡下無法細(xì)致觀察到的ECO和DVB特征在NF-NBI下顯露無遺，能將病灶的隱窩底部及深處的改變顯現(xiàn)出來。本研究發(fā)現(xiàn)NFNBI下CS，ECO，DBV是診斷SSL的重要內(nèi)鏡特征。目前NF-NBI下內(nèi)鏡特征中ECO診斷SSL的敏感度及特異度比較可觀，CS和RMC的診斷敏感度、特異度及準(zhǔn)確度均不高，而DBV的診斷特異度高，大于80%，但是敏感度及準(zhǔn)確度低，可以看出四個特征中只有ECO指標(biāo)較為可觀。進行聯(lián)合診斷后，ECO聯(lián)合DBV及ECO聯(lián)合CS后敏感性、特異性、準(zhǔn)確率都有了不錯的提升，尤其是敏感度方面均超過80%。從診斷效能來看，ECO單獨及其分別聯(lián)合DBV和CS后診斷的約登指數(shù)都較高，對于臨床工作來說敏感度的升高能減少漏診率，這個尤為重要。更明顯的優(yōu)勢在于操作要求不高，耗時少，快捷方便。一些研究報道黏液帽是SSL的良好預(yù)示指標(biāo)[20，28]。而在筆者的研究中，只有39.71%的SSL患者病灶有該特征，考慮可能是跟筆者在結(jié)腸鏡檢查時對腸腔進行了較為充分地沖洗有關(guān)。雖然仔細(xì)沖洗可以獲得良好的視圖發(fā)現(xiàn)病灶，但沖洗前的觀察對發(fā)現(xiàn)SSL也很重要。

本研究存在局限性在于：由于是回顧性研究不可避免存在選擇偏倚，臨床上進行NF-NBI觀察的病灶相對是較大病灶，納入的小于5 mm病灶較少，這部分病灶在內(nèi)鏡檢查中經(jīng)常被忽略，被認(rèn)定為HP；同時部分小息肉的病理切片因無法保證垂直切片觀察到隱窩基底部，從而可能將部分SSL誤診為HP。因此有研究推薦附加連續(xù)切片重新評估尤其是近端結(jié)腸的小于5 mm的HP，避免SSL的漏診[29]。

總之受限于國內(nèi)腸道準(zhǔn)備欠佳、基層醫(yī)院檢查設(shè)備不足和醫(yī)師認(rèn)識的局限性，對于SSL的發(fā)現(xiàn)和診斷需要病理及臨床多方共同努力。NF-NBI有助于高效快捷的識別SSL，從而提高SSL的檢出率、識別率和完整切除率，從而避免內(nèi)鏡檢查中“視而不見”，以降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率，仍需要更多前瞻性研究有待進一步證實。