兒童早期社區獲得性肺炎合并心肌損傷風險列線圖模型的構建

張 元，羅 斐，刁娟娟

（1. 山東中醫藥大學，濟南 250013；2. 山東中醫藥大學附屬醫院，濟南 250011）

社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是兒童最易罹患的感染性疾病之一［1］。CAP患兒占兒童住院總人數的24.5%～65.2%［2］，臨床癥狀根據病因、年齡等因素而異［3］。多種病原體可導致CAP。流行病學調查發現，支原體感染患兒的數量近年來呈上升趨勢，占兒童CAP的10%～30%［4］。CAP患兒常伴有循環系統、消化系統、神經系統等全身多系統并發癥，及時減少并發癥對有效治療具有重要的意義。Zhou等［5］提出，由于兒童免疫系統不完善，心肌損傷是CAP最常見的肺外并發癥，約30%的患兒甚至發展為嚴重的心血管損傷，心肌損傷繼發的心力衰竭和心肌炎是兒童CAP導致死亡的最主要原因。因此，早期診斷和預防CAP患兒心肌損傷具有重要的臨床意義。目前，心肌損傷的診斷主要依賴于肌酸激酶-MB（creatine kinase-MB，CK-MB）和心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）［6-7］，然而cTnI和 CK-MB 的陽性表達率不是100%，二者皆在心肌損傷發生后才出現異常升高，缺乏臨床前瞻性，對心肌損傷的預測效能有限［8-10］。這使得在早期病程中難以據此精準預防CAP兒童并發心肌損傷，因此，利用CAP病程早期即可獲得的癥狀體征、檢查檢驗評估預測發生心肌損傷的風險，從而在患病早期進行臨床干預具有較高的研究價值，目前國內外相關研究甚少。

鑒于這些因素，為了實現對早期CAP患兒心肌損傷可能性的評估，本研究對山東中醫藥大學附屬醫院2018年1月至2022年3月CAP患兒及CAP患兒合并心肌損傷的臨床特點和檢查檢驗進行了系統全面的分析，開發并驗證了一個列線圖模型，該模型可幫助臨床醫生預測早期CAP患兒心肌損傷的風險，有益于該疾病的早期診斷與治療。

1 材料與方法

1.1 研究對象和數據收集

經醫院醫學倫理委員會批準（倫理批準號［2020］009-KY），本研究記錄了2018年1月至2022年3月山東中醫藥大學附屬醫院兒科病房CAP患兒和CAP合并心肌損傷患兒的病歷資料。納入標準：1）兒童符合CAP［11］和心肌損傷（CKMB＞25 U/L）［7］的診斷標準 ；2）臨床資料完整。排除標準：1）使用呼吸機或伴有氣胸、肺不張、胸腔積液、呼吸窘迫的重癥CAP患兒；2）一個月內曾患有CAP外的感染性疾病。

根據既往發表的相關領域文章和科室醫生的臨床經驗確定潛在的預測變量。使用Excel軟件從患者病歷資料中收集人口統計學、臨床、實驗室和影像學特征，輸入以下變量：性別、最高體溫、咳嗽類型、肺部聽診特征、早期胸片特征、痰量、肺外并發癥（有無消化系統及神經系統等肺外合并癥狀）、白細胞計數、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、支原體感染、血氧飽和度（oxygen saturation, SaO2）。將年齡視為連續變量進行統計學分析，將其他變量轉換為分類變量。

1.2 統計學分析

使用R4.0.3軟件進行統計學分析，定義P＜0.05（雙側）為統計學存在差異。將所有患者按照7∶3的比例分為建模組與驗證組，通過建模建立列線圖預測模型，驗證組用于驗證列線圖模型的準確性和臨床獲益性。根據變量類型選擇t檢驗、卡方檢驗或F檢驗，以比較組間是否存在統計學差異。使用“rms”包進行LASSO回歸分析，篩選得出大于最小λ值的預測因子，采用多因素Logistic回歸將所得預測因子納入列線圖預測模型。為了獲得模型的區分度，繪制 ROC（receiver operating characteristic）曲線、校準曲線和臨床決策 （decision curve analysis，DCA）曲線。其中，ROC曲線用于評估模型的特異度與靈敏度，并用于計算曲線下面積（area under the curve，AUC）值；校準曲線用于評估模型預測值與實際發生風險間的差異；DCA曲線用于評估模型臨床凈受益率。

2 結果與分析

2.1 患者的特征

本研究共納入385例符合條件的患者，其中建模組患者269例，驗證組患者116例。385例患者中，男性222人，女性163人，年齡范圍為0.5～15.0歲，平均為3.4歲。建模組和驗證組患者的癥狀、體征、實驗室指標、影像學特征等基本信息詳見表1。經統計學檢驗，兩組間各變量均無顯著統計學差異（表1）。

表1 兩組患者特征及P值Tab. 1 Characteristics of patients and P value in 2 set

2.2 建立模型

統計CAP早期合并心肌損傷的14個潛在的預測變量。通過LASSO回歸分析篩選產生10個非零系數的最佳危險因素（圖1），分別是較小年齡、最高體溫＞38.5oC、早期胸片特征呈片狀影、間斷性咳嗽/咳嗽伴喘息、伴隨肺外并發癥、白細胞計數（white blood cells，WBC）升高、淋巴細胞百分比升高、SaO2≤94%、CRP升高和支原體感染。將上述10個危險因素作為預測因子納入多因素Logistic回歸分析，并建立一個臨床預測模型，以列線圖的形式將模型可視化（圖2）。該模型可量化危險因素對心肌損傷發生的影響程度，據此個體化預測兒童CAP早期合并心肌損傷發生的可能性，圖中所得總分越高則對應的合并心肌損傷風險值越高。以一例4歲（75分）支原體感染（10分）的CAP兒童為例，其發病后最高體溫＞38.5oC（15分），臨床表現呈陣發性咳嗽（0分），無肺外并發癥（0分），病程早期胸片示片狀影（9分），WBC（0分）、淋巴細胞百分比（0分）、CRP（0分）均正常，SaO2＞94%（0分），其列線圖總和為109分，所對應風險概率為0.3，則該患兒合并發生心肌損傷的概率為30%（圖2）。

圖1 LASSO回歸分析Fig. 1 LASSO regression analysis

圖2 列線圖Fig. 2 Nomogram

2.3 模型的評價與驗證

建模組ROC曲線的AUC值在建模組和驗證組中分別為0.827和0.815（圖3），說明模型區分度良好。兩組校準曲線（圖4）中模型曲線與標準曲線吻合度均較高，表明模型預測風險與實際發生風險較為一致，模型具有良好的準確性。兩組DCA曲線顯示，在0.1～0.8的診斷閾值范圍內，模型曲線偏離All及None線皆較遠，即使用列線圖可在較大診斷閾值范圍內凈獲益，說明其具有較高的臨床應用價值（圖5）。以上方式共同說明，該模型的預測能力有一定的可信度，該列線圖的客觀性和準確性使其具有良好的臨床判別能力。

圖3 ROC曲線Fig. 3 ROC curve

圖4 校準曲線Fig. 4 Calibration curve

圖5 DCA曲線Fig. 5 DCA curve

3 討論

CAP合并心肌損傷可繼發心力衰竭，對兒童身心危害較大［12］。由于cTnI和CK-MB在該病預測方面效能欠佳，故需要一個可靠的模型個體化預測早期CAP患兒并發心肌損傷的概率，使臨床醫生做到早期預警和及時干預。列線圖臨床預測模型是一種通過對數據進行相關與回歸等統計學分析，借助數學公式估算特定個體當前患有某病或將來發生某種結局概率的工具［13］，與本研究目的相符。建立CAP早期合并心肌損傷的列線圖模型的關鍵點有二，一為預測因子在CAP病程早期即可顯現，確保模型的前瞻性，二為預測因子在患兒CAP診斷過程中可輕易獲取，使模型易用、經濟。

基于此，本研究綜合前人及科室醫生的臨床經驗共選擇14個候選變量，系統全面地運用相應的統計學方法分析兩組患兒臨床資料的內部規律，篩選得出10個兒童CAP早期病程合并心肌損傷的預測因子，在此基礎上建立和驗證一個易于使用的列線圖預測模型。

心肌代謝主要為氧代謝，缺氧后機體可發生氧化應激反應，生成更多的氧自由基，細胞凋亡器Caspase-3被激活，從而導致心肌細胞損傷［14］。SaO2是臨床評價血氧濃度的主要指標，其水平低是缺氧這一心肌損傷重要影響因素在臨床指標方面的顯化，表明人體處于缺氧狀態［15］，因此，SaO2越低則發生心肌損傷的風險越高。且當人體處于缺氧狀態時，肺小動脈收縮，進而導致肺動脈高壓，右心臟負荷明顯增加，從而引發心肌組織缺血再灌注損傷［16］。LASSO回歸結果顯示，年齡是本研究最顯著的預測因子，患兒年齡越小越易合并心肌損傷，這與李呈媚等［17］的研究結果一致。該結果是嬰幼兒呼吸系統和循環系統生理結構決定的，嬰幼兒氣管管腔狹窄且氣管軟骨及平滑肌發育不健全，黏膜纖毛運動力弱，因此更易引發肺通氣、換氣功能障礙，導致心肌細胞缺氧。研究表明，支原體侵犯肺組織后可使黏膜纖毛清除能力降低，氣道黏膜阻塞引發肺通氣、換氣功能障礙，進而導致缺氧［18］。此外，支原體感染后可出現免疫功能紊亂，導致肺部和全身過度炎癥反應，在這些炎癥反應中釋放的細胞因子和趨化因子會產生炎癥級聯放大［19］，可加重心肌損傷程度，并引起多系統功能障礙，這與本研究納入的肺外并發癥變量相一致。

生理狀態下，各淋巴細胞亞群間相互制約協作，細胞免疫和體液免疫產生的自身抗體在清除機體抗原性異物的同時不損傷人體組織。一項研究結果顯示，當淋巴細胞增多時，炎性因子可發生組織浸潤、積聚，進而破壞部分機體的正常組織，且部分病原體與人體細胞內在蛋白存在共同抗原，此二者皆可對包括心肌細胞在內的多系統造成免疫損傷［20］。該結論與本研究結果一致。

最高體溫是本研究的正相關性預測因子。高熱狀態下線粒體內Ca2+ATP酶活性降低，細胞能量代謝和主動轉運功能失衡，造成細胞處于相對缺氧狀態，最終導致包括心肌細胞在內的全身各系統細胞膜結構性功能障礙及損傷，臨床表現為多系統肺外并發癥［21］。機體體溫與炎癥范圍存在正相關性，患兒病程中更多地出現片狀影、CRP高值、WBC增高的癥狀，皆提示炎癥較為嚴重［22］。間斷性咳嗽時發生心肌損傷的風險更高，這是由于咳嗽是人體清除病原體的重要的保護性反射，可阻止感染進一步擴散［23］。

通過建模組和驗證組的ROC曲線、校準曲線、DCA曲線對列線圖的準確性、區分度和臨床效益進行評估，結果表明，其具有良好的預測準確性和臨床實用價值。這是第一個構建列線圖模型預測兒童早期CAP合并心肌損傷風險的研究，旨在實現早期診斷與早期治療。然而，本研究屬單中心回顧性研究，后續若進行多中心大樣本前瞻性研究，評估更多潛在預測因素在患者群體中的預測價值，可更詳實地指導該病的臨床決策。