ICS聯(lián)合長效雙支氣管擴張劑在穩(wěn)定期塵肺合并COPD患者中的應(yīng)用效果

馮莉 趙琪琪 劉玉全 王梅芳

塵肺主要是接觸粉塵后導(dǎo)致肺泡功能損傷，主要病變?yōu)榉谓M織彌漫性纖維化，可繼發(fā)免疫功能低下，后期患者肺功能會進行性惡化[1]。塵肺的肺功能損傷主要以限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙為主，阻塞性通氣功能障礙在塵肺患者中也較常見，主要由于長期接觸空氣中的有害粉塵，這些粉塵會損害患者的呼吸系統(tǒng)，隨著接觸粉塵數(shù)量的增加，肺纖維化的程度會加重，損傷小氣道后會增加外周阻力，進而形成慢性阻塞性肺疾病（COPD）[2-3]。

塵肺合并COPD 的治療目標(biāo)是減輕癥狀，降低急性加重的風(fēng)險。吸入劑在COPD 患者中應(yīng)用較為成熟，文獻[4-5]研究表明，長效膽堿受體拮抗劑（LAMA）+長效β2受體激動劑（LABA）組合已經(jīng)成為慢阻肺治療的主流，與各自的單一療法或LABA+吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）組合相比，能夠改善患者的肺功能及臨床癥狀。文獻[6]報道顯示，接受LABA、ICS 和LAMA 聯(lián)合治療的COPD 患者，停用吸入型糖皮質(zhì)激素并沒有顯著增加惡化率，并且ICS 吸入劑可增加COPD 患者的肺炎風(fēng)險[7]；與單獨的COPD 相比，塵肺合并COPD 患者臨床癥狀（CAT 評分）更重，肺功能以混合性通氣功能障礙并發(fā)彌散功能障礙為主，更易并發(fā)慢性呼吸衰竭[8]，本文主要探討ICS 吸入劑在穩(wěn)定期塵肺合并COPD患者中的臨床治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年5 月-2020 年5 月就診于十堰市太和醫(yī)院門診的120 例穩(wěn)定期塵肺合并COPD 患者，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①塵肺病的診斷依據(jù)采用文獻[9]GBZ70-2015《職業(yè)性塵肺病的診斷標(biāo)準(zhǔn)》。②診斷COPD 依據(jù)文獻[10]《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（實踐版·2018）》診斷標(biāo)準(zhǔn)。③所有患者能完成肺功能檢測、慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）問卷、呼吸困難評分（mMRC）量表。

④在最近4 周，所有患者未全身使用過糖皮質(zhì)激素。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對ICS、LABA、LAMA 吸入成分過敏的患者。②不適合吸入治療的疾病，包括支氣管肺癌、結(jié)核病等疾病。③合并有支氣管哮喘、肺炎、支氣管擴張病、自身免疫系統(tǒng)疾病的患者。④青光眼或嚴(yán)重前列腺增生的患者。⑤合并有精神疾病。⑥入組前已規(guī)律吸入藥物治療的患者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為A、B 兩組，各60 例，患者均簽署知情同意書，該研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上A 組患者加用茚達特羅格隆溴銨吸入粉霧劑[生產(chǎn)廠家：Siegfried Barbera，S.L.，注冊證號：國藥準(zhǔn)字H20170391，規(guī)格：每粒含馬來酸茚達特羅110 μg（以C24H28N2O3計）和格隆溴銨50 μg（以C19H28NO3計）]治療，具體用法：吸入用藥，每次1 粒，每天用藥1 次，連續(xù)治療6 個月。B 組給予常規(guī)治療+布地奈德+茚達特羅格隆溴銨吸入粉霧劑治療，茚達特羅格隆溴銨吸入粉霧劑用法、用量同A 組。布地奈德吸入粉霧劑（生產(chǎn)廠家：Orion Corporation Orion Pharma，Espoo Plant，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20090607，規(guī)格：400 μg/吸），具體用法：吸入用藥，每次吸入400 μg，每天用藥1 次，連續(xù)治療6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組患者治療前和治療6 個月后的肺功能指標(biāo)，利用肺功能測量儀（德國耶格JAEGER 高級組合式）分別測量患者用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1），第1 秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）。（2）比較兩組患者治療前和治療6 個月后的CAT 評分，主要用于評估COPD 患者生理健康的影響，每個項目評分在0～5 分，總分40 分，其中輕度癥狀者評分0～10 分，中度癥狀者評分11～20 分，重度癥狀者評分21～30 分，極重度癥狀者評分31～40 分，評分越高表明患者的臨床癥狀更重。呼吸困難評分采用改良的醫(yī)學(xué)研究委員會（mMRC）量表進行評估。該量表包括四個等級，較高的分?jǐn)?shù)表示呼吸困難更嚴(yán)重，從0 分（除劇烈運動外沒有呼吸困難）到4 分（離開房間、穿衣或其他輕度活動時呼吸困難），評分越高表明患者呼吸狀況越差。（3）治療6 個月后，觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、聲音嘶啞、口干、肺部感染。（4）記錄兩組治療前6 個月急性加重的次數(shù)及治療6 個月后急性加重的次數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理時利用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料用（）來表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料用率（%）來表示，采用χ2檢驗。當(dāng)P<0.05時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 A、B 兩組均為男性患者，A 組平均年齡（60.50±2.24）歲，平均病程（12.33±2.30）年，吸煙時長（2.08±1.39）年；B 男平均年齡（60.35±1.91）歲，平均病程（12.70±1.76）年，吸煙時長（2.03±1.11）年。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者肺功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療6 個月后，兩組肺功能指標(biāo)均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療6 個月后的肺功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)比較（）

表1 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較 治療前，兩組CAT 和mMRC 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療6 個月后，兩組CAT 和mMRC 評分均低于治療前，B 組均高于A 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量比較[分，（）]

表2 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量比較[分，（）]

*與治療前比較，P<0.05；#與A 組比較，P<0.05。

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后，兩組的頭痛、聲音嘶啞、口干發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；B 組的肺部感染發(fā)生率高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.5 兩組患者急性加重的次數(shù)比較 治療前6 個月，兩組的急性加重次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，兩組治療6 個月后急性加重的次數(shù)均明顯減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療6 個月后，兩組急性加重的次數(shù)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患者急性加重的次數(shù)比較[次，（）]

表4 兩組患者急性加重的次數(shù)比較[次，（）]

3 討論

塵肺病是一種由粉塵吸入和沉積引起的致命性肺部疾病，是世界范圍內(nèi)的主要職業(yè)病之一[11]。最常見的塵肺類型包括矽肺、煤工塵肺（CWP）和石棉沉滯癥。塵肺病目前無法治愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[12]。

對于塵肺患者來說，早期無特異的臨床表現(xiàn)，主要為咳嗽、咳痰、喘息、氣促、胸悶等[13]。塵肺病患者病情呈進行性發(fā)展，易合并COPD、肺部感染、肺心病、慢性呼吸衰竭、肺結(jié)核以及氣胸等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥可以導(dǎo)致塵肺病患者疾病加重及降低患者的幸福指數(shù)[14]，COPD 為塵肺并發(fā)癥之一，文獻[15]研究表明，在中國塵肺病中，合并COPD的患病率高達40%。當(dāng)塵肺合并COPD 患者未能得到及時有效的治療，疾病會進一步進展為低氧血癥和呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，從而影響患者的生活質(zhì)量[16]，因此塵肺合并COPD 的治療在臨床上至關(guān)重要，治療目標(biāo)主要減輕癥狀，降低未來急性加重風(fēng)險。

COPD 患者主要表現(xiàn)為氣道炎癥和部分氣流受限，其病理改變主要為肺實質(zhì)破壞和氣道重塑，近年來吸入劑在COPD 患者的治療中較為成熟，主要藥物有抗膽堿藥、支氣管擴張劑及吸入型糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素能夠抑制炎癥因子的釋放，減輕氣道水腫，進而緩解患者的臨床癥狀[17]，但長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可增加患者肺炎風(fēng)險率，慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）2020 年戰(zhàn)略報告建議采用逐步的藥物治療方法，從LAMA 或LABA 開始治療大多數(shù)COPD 患者，下一步逐步升級為雙支氣管擴張[18]，并提出LABA/ICS 的初始治療僅限于嗜酸性粒細(xì)胞水平至少為300 個細(xì)胞/L 的患者，這些患者有嚴(yán)重惡化的高風(fēng)險且有癥狀，文獻[19-20]研究表明，LAMA/LABA 與ICS/LABA 相比可改善肺功能和癥狀嚴(yán)重程度，以上研究為COPD 患者在臨床上正確使用ICS 提供一定的幫助，也說明對于COPD患者來說，ICS 可能是不必要的治療藥物，塵肺與COPD 相似，都會表現(xiàn)為氣道炎癥及氣流受限，而塵肺病并發(fā)COPD 患者與單獨的COPD 相比，肺功能惡化更明顯，呼吸困難更重[21]。在塵肺患者中，最先產(chǎn)生巨噬細(xì)胞，與粉塵接觸后，它可以激活塵肺患者一系列的炎癥反應(yīng)[22]，巨噬細(xì)胞可分泌大量的TNF-α，文獻[23]研究表明，TNF-α 可誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞上的細(xì)胞間黏附分子形成，吸入糖皮質(zhì)激素在早期控制急性炎癥和最小化纖維化進展中的作用，主要是抑制其黏附分子的表達。布地奈德為臨床上常用的吸入型糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、擴張支氣管及減輕患者臨床癥狀的作用，塵肺患者目前沒有有效的治愈方法，緩解穩(wěn)定期塵肺患者臨床癥狀的藥物一般采用支氣管擴張劑、激素或者兩種藥物的復(fù)合制劑，關(guān)于ICS 在塵肺合并COPD 患者治療的研究中，多與支氣管擴張劑聯(lián)合應(yīng)用，文獻[24]研究表明，LABA 聯(lián)合ICS 治療塵肺合并COPD 可改善患者的肺通氣功能，在COPD 患者中長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可增加患者肺炎風(fēng)險率，塵肺患者長期接觸粉塵可導(dǎo)致胸膜增厚、發(fā)生粘連，造成支氣管阻塞、肺功能及免疫功能下降[25]，對于ICS 能否長期應(yīng)用于穩(wěn)定期塵肺合并COPD 患者中，在以往研究中并未明確提及，本文單獨探討ICS 在穩(wěn)定期塵肺合并COPD 患者中的臨床療效。

研究結(jié)果顯示，治療6 個月后，在肺功能指標(biāo)方面，ICS 聯(lián)合長效雙支氣管擴張劑與單用長效雙支氣管擴張劑相比，未見明顯差異，文獻[26]研究表明，吸入含ICS 三聯(lián)療法的患者與單用雙支氣管擴張劑相比，在治療前后肺功能方面無明顯差異，此研究與本文結(jié)果相似，說明雙支氣管擴張劑中加入ICS，并沒有進一步改善患者的肺功能，塵肺是進展性疾病有關(guān)，并且文獻[27]研究表明，塵肺病患者肺功能損傷會隨著時間增長呈加重趨勢，治療6 個月后，ICS+LABA+LAMA 與LABA+LAMA 相比，兩組都出現(xiàn)聲音嘶啞、頭痛、口干、肺部感染等不良反應(yīng)，但加入ICS 組的不良反應(yīng)明顯升高，其主要表現(xiàn)在肺部感染方面，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療6 個月后，ICS 聯(lián)合雙支氣管擴張劑在CAT 及mMRC 方面改善的程度不如單用雙支氣管擴張劑，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這一研究與單純COPD 研究結(jié)果中不相符，文獻[28]研究顯示，ICS+LABA+LAMA 與LABA+LAMA 相比，CAT 評分及mMRC 評分無統(tǒng)計學(xué)意義，分析原因如下：塵肺合并COPD，能夠加重病情，患者的活動耐力降低及呼吸困難加重，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，降低患者自身抵抗力，有研究認(rèn)為，細(xì)胞免疫功能下降、呼吸道感染反復(fù)發(fā)作會加重塵肺合并COPD 患者的病情[29]，說明在長效支氣管擴張劑中加入ICS 臨床癥狀改善程度不如單用雙支氣管擴張劑。在急性加重方面，治療6 個月后，ICS 聯(lián)合長效雙支氣管擴張劑與單用長效雙支氣管擴張劑相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明在聯(lián)合長效支氣管擴張劑中加入ICS與單用雙支氣管組相比急性加重次數(shù)下降的程度相似。

綜上所述，在穩(wěn)定期塵肺合并COPD 疾病的治療中，雙支氣管擴張劑中加入ICS 的臨床癥狀的改善程度不如單用雙支氣管擴張劑，可能會增加患者肺部感染風(fēng)險率的發(fā)生，當(dāng)然本次研究中樣本量較小，隨訪時間較短，缺乏對患者臨床療效的遠期觀察，對于ICS 在塵肺合并COPD 患者中長期的臨床療效需要進一步論證。