不同周期AT化療方案治療改良根治術后三陰性乳腺癌患者的效果觀察

張恒樂 張嘉澍 張曉宇

乳腺癌作為一種可以通過淋巴系統傳播的器質性疾病，嚴重危害女性的健康。然而，有相當比例的女性患者被確診為三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC），其 占乳 腺癌10%～20%[1]。國內大多數研究均表明，TNBC 患者易發生遠處轉移和局部復發。TNBC 作為一種人表皮生長因子受體2、雌激素、孕激素三受體皆陰性的乳腺癌亞型[2-3]，其發病特點呈現年輕化的趨勢[4]。TNBC 的治療已成為臨床研究的熱點與難點。研究發現，乳腺癌患者可從蒽環、紫杉類聯合方案中獲益[5]。然而，部分術后TNBC 患者予以輔助化療后效果一般，無法阻止癌癥進展。為此，本研究通過對術后TNBC 患者予以不同周期的化療以進一步評估療效，旨在為未來TNBC 的治療予以借鑒，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年1-12 月在滄州市中心醫院就診的46 例乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：（1）病理穿刺活檢已確診為乳腺癌；（2）均滿足TNBC 的診斷標準，即符合雌激素、人表皮生長因子受體2、孕激素三受體均陰性的診斷條件[6]；（3）單發腫瘤且瘤體直徑<5 cm；（4）臨床分期Ⅱ、Ⅲ期。排除標準：（1）無法耐受常規化療劑量；（2）正接受其他治療方案；（3）心、肝、腎功能不全或血常規化驗異常。根據治療周期的差異將患者分為觀察組和對照組，每組23 例。該研究符合醫院倫理委員會的審核要求，全部患者知曉且同意本研究。

1.2 方法 AT 化療方案。第一天輸注鹽酸多柔比星脂質體（生產廠家：常州金遠藥業制造有限公司，批準文號：國藥準字H20173060，規格：25 mL︰50 mg）30 mg/m2；多西他賽（生產廠家：揚子江藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20174009，規格：2.0 mL︰80 mg）80 mg/m2。靜脈注射，21 d 為1 個療程。觀察組改良根治術后予以連續6 個療程化療。對照組：術后予以連續4 個療程化療。治療期間，常規予以止吐、升白細胞藥物等對癥治療。

1.3 觀察指標及判定標準（1）比較兩組療效。參照實體瘤的療效評價標準分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進展（progressive disease，PD）、疾病穩定（stable disease，SD）[7]。計算1 年客觀緩解率（objective response rate，ORR）、1 年內無病生存率（diseasefree survival，DFS）和總生存率（overall survival，OS）、2 年內DFS 和OS。客觀緩解=完全緩解+部分緩解，即ORR=（CR+PR）/總例數×100%。隨訪到2020 年12 月截止。治療結束后每3 個月隨訪一次。無病生存時間指術后患者至首次發生復發、轉移或失訪及截止日期。總生存時間指患者確診至死亡、失訪或截止的日期。（2）比較兩組不良反應發生情況，包括肝功能損害、惡心嘔吐、白細胞下降、腹瀉。（3）比較兩組治療前后腫瘤標記物[Ki-67、糖類抗原153（carbohydrate antigen 153，CA-153）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）]的濃度水平。清晨抽取兩組患者外周靜脈血5 mL。電化學發光法檢測血清腫瘤標志物Ki-67、CEA、CA-153的濃度水平。

1.4 統計學處理 運用SPSS 25.0 軟件分析數據，計量資料用（）表示，比較采用t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，應用皮爾遜法或連續性修正法。以P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組療效比較 觀察組1 年ORR、2 年DFS 與OS 均高于對照組，差異均有統計學意義（χ2=5.576、4.572、4.847，P<0.05）；兩組1 年內DFS 與OS 比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2、3。

表2 兩組療效比較[例（%）]

表3 兩組遠期療效比較[例（%）]

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害、白細胞下降發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

2.5 兩組治療前后腫瘤標記物水平比較 治療前，兩組CEA、Ki-67、CA-153 水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組CEA、Ki-67、CA-153 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后腫瘤標記物水平比較（）

表5 兩組治療前后腫瘤標記物水平比較（）

3 討論

目前，乳腺癌已成為我國惡性腫瘤發病率女性首位，威脅絕大多數女性患者的機體健康[8]。改良根治術已成為乳腺癌的常規術式，療效較佳[9]。文獻[10-12]研究報道，改良根治術后輔助化療可以有效提升患者的臨床療效并改善預后。然而，部分TNBC 患者術后配合輔助化療，療效和預后較差，可能與腫瘤負荷較大、TNBC 高突變率、臨床分期較晚、對化療藥物不敏感等因素有關。目前，臨床普遍推薦化療4～6 個周期，效果較佳。如何有效提升患者的臨床療效和改善預后，成為一大研究熱點與難點。

吳玉婷等[13]研究發現，化療周期是臨床療效的獨立影響因素（P<0.05）。陳建生等[14]研究發現，6 周期組患者接受TEC 方案后，近期療效[疾病緩解率（82.0% vs 56.8%）和疾病控制率（100.0% vs 90.9%）]和遠期療效[3 年內的總生存率（84.0% vs 72.3%）、無腫瘤復發生存率（78.0% vs 59.1%）]均優于4 周期組（P<0.05）。靳桂紅等[15]研究發現，化療周期與TNBC 患者預后有關（P<0.05）；患者接受≥6 個化療周期后的5 年總生存率大于化療周期個數<6 個的患者（85.9% vs 62.5%，P<0.05）。洪歡等[16]研究發現，乳腺癌患者持續化療≥6 個周期后，其治療有效率和完全緩解率均較高（P<0.05）。本研究發現，觀察組1 年ORR、2 年DFS 與OS 均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組1 年內DFS 與OS 比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。本研究與以上文獻的結論大致相符，表明術后聯合持續6 個周期化療，有效提高1 年ORR和改善2 年的遠期預后。盡管，延長化療周期對患者1 年預后的改善并無顯著效果，但觀察組的1 年DFS 仍然高于對照組（P>0.05），說明延長化療周期對改善患者1 年近期預后有一定的作用，盡管不甚明顯，表明提升臨床療效的有利因素之一是延長化療周期。此外，也要注重個體化的差異，切忌化療周期太長從而產生一些額外的臨床事件。本研究也發現，兩組惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害、白細胞下降發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），說明適當延長化療周期或許成為療效提升和2 年遠期預后改善的有利因素且患者耐受性好。盡管，兩組不良反應發生情況的比較差異不顯著，但觀察組在白細胞下降、腹瀉和肝功能損害發生率多于對照組（P>0.05），表明延長化療周期不可避免對機體產生一些副作用。提醒臨床醫生要注重把握治療的時長。本研究發現，治療后，觀察組的CEA、Ki-67、CA-153 濃度水平均低于對照組，觀察組的1 年ORR、2 年內DFS 和OS 均高于對照組（P<0.05），提示降低患者機體內腫瘤標記物濃度與近遠期療效的改善有關，延長化療周期可以提升療效和提高生活質量。腫瘤標志物Ki-67、CA-153、CEA 在機體靶器官癌變時脫落進入血液中，其在早期癌癥診斷和預后評價等方面具有一定的臨床價值[17]。Ki-67能夠為癌癥診斷、評價腫瘤生物學特性和預后等方面提供重要的臨床參考數據[18]。研究發現，腫瘤標記物CA-153 和CEA 可以有效反饋患者化療后的效果[19]。Ki67 可以反映腫瘤的增殖活性，Ki67 與乳腺癌的發生和轉移相關，術前Ki67 可作為預測和預后的指標[20]。此外，提醒臨床乳腺外科醫生，合理應用足療程、有效的化療方案以降低腫瘤標記物水平，其往往與臨床療效的提升和遠期生存預后的改善有關。

本研究屬于小樣本回顧性研究且隨訪周期較短，數據結果難免發生偏倚。仍需納入更多的臨床病例資料和較長的隨訪周期來進一步分析化療周期個數與術后TNBC 患者臨床療效的關系。

綜上所述，相比4 個周期化療，術后予以6 個周期化療的TNBC 患者的1 年ORR、2 年預后更佳、腫瘤標記物水平降幅更為顯著。此外，適當延長化療周期，并不會明顯增加不良反應的發生率，患者耐受性較好。