丙戊酸鈉聯合瑞芬太尼對重型顱腦損傷患者神經保護作用及癲癇發生率的影響*

張俊勇 阮軍平

重癥顱腦損傷病情急重且多變，病情進展迅速可引起昏迷、癲癇、腦疝等并發癥，危及患者生命[1]。近年來隨著醫療水平的提升，重癥顱腦損傷的救治成功率已明顯升高，但病死率仍居高不下，高達35%～40%[2]，該病的救治仍是臨床工作的重點難點。臨床實踐表明，神經功能受損是多數重癥顱腦損傷患者常見的并發癥，可引起創傷性癲癇。相關調查顯示，15%顱腦損傷患者會出現創傷性癲癇，多數為重癥患者[3]。瑞芬太尼為阿片受體激動劑，目前被廣泛應用于神經外科、心血管外科、婦產科等專科手術的麻醉，有防治癲癇的作用[4]。丙戊酸鈉是近年來臨床研究用于防治癲癇的藥物，且具有良好的神經保護作用，毒副作用少[5]。為了進一步促進重癥顱腦損傷患者神經功能恢復，降低癲癇發生率，本研究將丙戊酸鈉與瑞芬太尼聯合應用于重癥顱腦損傷的圍手術期，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年9 月-2021 年9 月新余市人民醫院收治的80 例重型顱腦損傷患者。（1）納入標準：①所有患者均符合文獻[6]《現代顱腦損傷學》診斷標準；②經影像學確診；③入院格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale，GCS）3～8 分；④受傷至入院就診時間≤12 h；⑤年齡18～65 歲。（2）排除標準：①合并顱腦原發性疾病；②凝血障礙；③伴有嚴重脊柱、腹部、胸部損傷；④合并惡性腫瘤；⑤伴有精神疾病；⑥有癲癇家族史。根據入院順序將其分為對照組和觀察組，每組40 例。本研究已經醫院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均進行開顱手術治療，予以抗感染、營養神經藥物、止血、降顱壓、脫水及對癥治療。對照組將瑞芬太尼（生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20030197，規格：1 mg/瓶）3 mg 與0.9%氯化鈉溶液50 mL 混合，持續靜脈泵入，3 mL/h。根據患者鎮靜狀態調整泵入速度，意識不清者可留置胃管或鼻飼，癥狀緩解者，在2 周后逐漸減少劑量至停藥。在此基礎上觀察組加用丙戊酸鈉（生產廠家：沈陽新馬藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20153108，規格：0.4 g/支），靜脈泵入，2 mg/（kg·h），連續治療3 d 后改為口服丙戊酸鈉緩釋片（I）[生產廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010595，規格：500 mg*30 片]，200 mg/次，3 次/d，癥狀緩解者，在2 周后逐漸減少劑量至停藥。

1.3 觀察指標與評定標準 （1）比較兩組治療前后神經功能缺損程度。美國國立衛生院卒中量表（NIHSS），總分0～42 分，共11 個項目，分值越高神經功能缺損程度越嚴重[7]。（2）比較兩組治療前后日常生活活動能力。采用Barthel 指數評定量表，總分0～100 分，共10 個項目，分值越高日常生活活動能力越好[8]。（3）比較兩組治療前后血清神經元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）、腦組織神經生長因子（nerve growth factor，NGF）濃度。分別于治療前后采集兩組空腹靜脈血4 mL，以3 000 r/min 的速度離心10 min，取上清液保存于冷凍柜。測定方法為酶聯免疫吸附測定法（ELISA），試劑盒購自上海遠慕生物科技有限責任公司。（4）比較兩組治療后3 個月內癲癇發生情況。評定標準參考2017 年國際抗癲癇聯盟癲癇發作和癲癇新分類標準[9]。（5）比較兩組預后。出院后兩組患者隨訪3 個月，評估預后。格拉斯哥預后評分量表（Glasgow outcome scale，GOS），死亡計為1 分，植物生存狀態計為2 分，重殘計為3 分，中殘計為4 分，恢復良好計為5 分，預后良好=恢復良好+中殘[10]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0 軟件對所得數據進行統計分析，符合正態分布的計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，年齡22～65 歲，平均（41.27±8.52）歲；男22 例，女18 例；受傷至入院就診時間1～10 h，平均（4.86±2.28）h；致傷原因：打擊傷6 例，墜落傷8 例，車禍傷20 例，其他6 例；入院GCS 評分為（4.86±1.27）分。觀察組，年齡23～65 歲，平均（41.54±8.46）歲；男24 例，女16 例；受傷至入院就診時間1～12 h，平均（4.94±2.32）h；致傷原因：打擊傷5 例，墜落傷10 例，車禍傷22 例，其他3 例；入院GCS 評分為（4.92±1.33）分。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后NIHSS 評分、Barthel 指數比較 治療前，兩組NIHSS 評分、Barthel 指數比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組NIHSS 評分均低于治療前，Barthel 指數均高于治療前，且觀察組均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評分、Barthel指數比較[分，（）]

表1 兩組治療前后NIHSS評分、Barthel指數比較[分，（）]

*與治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組治療前后血清NSE、NGF 濃度比較 治療前，兩組血清NSE、NGF 濃度比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組血清NSE、NGF濃度均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清NSE、NGF濃度比較[μg/L，（）]

表2 兩組治療前后血清NSE、NGF濃度比較[μg/L，（）]

*與治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組治療后3 個月內癲癇發生率比較 治療后3 個月內，觀察組5 例（12.50%）發生癲癇，其中3 例發生于術后7 d 內；對照組7 例（17.5%）發生癲癇，其中5 例發生于術后7 d 內。兩組癲癇發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.39，P=0.53）。

2.5 兩組預后情況比較 觀察組預后良好率為75.00%，明顯高于對照組的42.50%（χ2=7.53，P=0.01），見表3。

表3 兩組預后情況比較[例（%）]

3 討論

近年來越來越多意外傷害和交通事故發生，顱腦損傷的發生率也隨之增加。隨著醫學的發展，顱腦損傷患者的存活率已超過90%，死亡率明顯下降，但致殘率卻顯著升高[11]。尤其是重癥顱腦損傷患者，存在失語、認知功能障礙、下肢癱瘓等后遺癥，波及患者的生命安全。臨床治療顱腦損傷的主要手段為顱腦外科手術，能迅速降低患者顱內高壓，清除腦血腫，調節腦氧代謝，避免顱內組織二次損傷，明顯提高生存率[12]。但臨床實踐指出，神經功能缺損往往出現在顱腦損傷術后，尤其是重癥顱腦損傷，治療時需重視神經功能保護[13]。此外顱腦損傷后容易發生外傷性癲癇，導致腦組織的病理損傷惡化，神經生化改變加重。外傷性癲癇發作可分為急性癲癇發作、早期癲癇發作和晚期癲癇發作，分別發生于傷后24 h 內、傷后24 h 至1 周內、受傷1 周后。其發病機制尚未有明確定論，普遍認為有如下原因：（1）腦損傷后氧代謝和血糖水平變化異常誘發癲癇；（2）機體興奮性氨基酸濃度會在顱腦損傷后升高，導致大腦神經元異常放電及傳播而發為癲癇；（3）腦組織損傷后機體修復過程中產生大量瘢痕組織及膠質，膠質及瘢痕組織可作為異常放電灶，誘發癲癇；（4）神經細胞損傷修復時可發生突觸的重塑，由于突觸的可塑性較強，在突觸重建過程中大腦海馬結構的興奮性增強，導致異常放電灶的形成，誘發癲癇。相關研究表明，在顱腦損傷越嚴重的患者中，其癲癇發生風險越高，且癲癇發作時的嚴重程度越重，相較于輕中度顱腦損傷患者，重度患者更易發生癲癇[14]。

瑞芬太尼是常用麻醉藥物，在婦科、神經外科、骨科等多科室多疾病的手術治療中具有重要作用，其屬于一種阿片類受體藥物，能抑制交感-腎上腺質系統，對應激所致的生命體征波動發揮穩定作用。此外瑞芬太尼鎮靜鎮痛效果強，能快速代謝，持續輸注而不會蓄積于機體內[15]。丙戊酸鈉具有較低的相對分子量，進入人體后可通過抑制神經細胞凋亡及神經細胞的炎癥反應發揮治療作用，可保護血腦屏障的完整性，在精神病（如雙向情感障礙）、神經病（如癲癇）等疾病治療中具有重要作用，此外丙戊酸鈉還能保護神經及營養神經，促進機體神經功能的恢復，達到治療重癥顱腦損傷的目的。相關研究顯示，丙戊酸鈉能對創傷性腦損傷小鼠產生積極治療作用，降低腦損傷面積并促進神經功能恢復，該研究中指出丙戊酸鈉能提高與神經元發育相關基因的活性，實現改善小鼠認知功能的作用[16]。另有研究發現，丙戊酸鈉與苯妥英鈉均可改善重癥顱腦損傷患者的認知功能，但丙戊酸鈉改善效果更好[17]。本研究結果顯示，治療后，兩組NIHSS 評分均低于治療前，Barthel 指數均高于治療前，且觀察組均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。說明丙戊酸鈉與瑞芬太尼聯用能有效改善重癥顱腦損傷患者神經功能及日常生活能力。本研究結果還發現，觀察組癲癇發生率低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組預后良好率高于對照組（P>0.05）。說明兩藥聯用并不增加癲癇發生率，可改善預后。

NSE 在人體神經細胞中具有較高的含量，在人大腦皮層中NSE 占40%～65%，當患者神經元大量損傷時，NSE 可迅速釋放進入細胞間隙，通過血腦屏障進入血液循環導致外周血中NSE 表達水平升高[18-19]。NGF 在大腦腦干、皮質、海馬的神經元和膠質細胞內，具有促進神經纖維再生和再發育的作用，相關研究發現顱腦損傷后，血清NGF 濃度上調，損害神經系統[20]。本研究結果顯示，治療后，兩組血清NSE、NGF 濃度均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示丙戊酸鈉與瑞芬太尼具有營養神經作用，能調節血清NSE、NGF 濃度。

綜上，丙戊酸鈉與瑞芬太尼聯用能有效改善重癥顱腦損傷患者神經功能及日常生活能力，不增加癲癇發生率，改善預后，調節血清NSE、NGF 濃度。