結(jié)合妊娠天數(shù)探討早孕陰超指標(biāo)對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)

駱詩(shī)靈 趙宏利 毛青 吳燕紅 朱淼淼 李心悅 沈婷

孕12周前，即妊娠早期，出現(xiàn)妊娠終止的丟失率達(dá)10%～15%［1］，若曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者，再次妊娠后胚胎丟失率可高達(dá)40%～80%［2］。如何盡早準(zhǔn)確預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局，建立有效的早期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制是婦產(chǎn)科領(lǐng)域的重點(diǎn)也是難點(diǎn)。陰道超聲監(jiān)測(cè)宮內(nèi)妊娠的靈敏度和精確度已分別達(dá)到87%～99%和94%～99%［3］，在臨床上已普遍應(yīng)用。陰超在孕5周之后可依次見(jiàn)到孕囊、卵黃囊（yolk sac length，YSL）、胚芽、胚胎心搏等結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)的大小、形態(tài)等對(duì)于評(píng)估妊娠結(jié)局的價(jià)值和界限在臨床上已有廣泛討論［4-6］，但目前尚缺乏結(jié)合妊娠天數(shù)對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)探討。本文旨在通過(guò)回顧性研究對(duì)早孕期病例進(jìn)行初步分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年9月至12月在杭州市中醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的妊娠早期婦女。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕齡在5周至12+6周之間；②宮內(nèi)單胎妊娠；③在妊娠12周之前于研究者所在醫(yī)院或同等級(jí)別醫(yī)院進(jìn)行過(guò)2次及以上的超聲檢查；（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：若符合以下任何1條，都不得納入本次研究：①宮腔內(nèi)、外同時(shí)有胚胎種植的病理性妊娠；②宮內(nèi)多胎妊娠；③嚴(yán)重的生殖系統(tǒng)先天畸形或器質(zhì)性病變所致流產(chǎn)者；④合并有心、肝、腎、造血系統(tǒng)等重要器官和系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；⑤合并有神經(jīng)、精神疾患而無(wú)法合作，或不愿合作者；（3）剔除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期間出現(xiàn)其他全身性嚴(yán)重疾病、嚴(yán)重藥物過(guò)敏等不良事件，或因患者個(gè)人意愿而終止妊娠者；② 無(wú)任何記錄者；（4）脫落標(biāo)準(zhǔn)：所有填寫(xiě)了知情同意書(shū)并篩選合格并進(jìn)行隨訪(fǎng)的受訪(fǎng)者，無(wú)論何時(shí)何因退出，只要沒(méi)有完成方案所規(guī)定的觀(guān)察周期，均為脫落病例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀(guān)察指標(biāo) （1）主要指標(biāo)：采用VOLUSON E8彩色多普勒超聲診斷儀，陰超探頭頻率4～9 MHZ。觀(guān)察經(jīng)陰道超聲下的孕囊平均直徑（gestational sac diameter，GSD）、YSL、胚芽及頂臀長(zhǎng)（crown-rump-length，CRL）、胎兒心搏（fetal heart rate，F(xiàn)HR），記錄患者妊娠時(shí)間（或孕周）、上述項(xiàng)目測(cè)量結(jié)果及圖像。①GSD：測(cè)量孕囊前后、左右、上下徑，并計(jì)算GSD（三徑之和除以3），單位為mm；②YSL： 測(cè)量YSL平均直徑，將報(bào)告中“顯示欠清、不清、不明顯”統(tǒng)記為“無(wú)”，單位為mm；③CRL：妊娠小于7周時(shí)，CRL的測(cè)量即為胚芽長(zhǎng)度；孕7周后，胎兒方向在屏幕上為正中矢狀位時(shí)，胎兒頭部-臀部之間的連線(xiàn)與超聲聲束約呈90°時(shí)測(cè)量胚胎頂臀長(zhǎng)，單位為mm；④FHR：FHR出現(xiàn)的妊娠時(shí)間，將報(bào)告中“不明顯”統(tǒng)記為“無(wú)”，“似見(jiàn)、緩慢、微弱、隱約”統(tǒng)記為“有”；（2）一般臨床指標(biāo)：①妊娠年齡；②既往孕產(chǎn)史：包括既往不良妊娠史次數(shù)和既往分娩史次數(shù)，其中既往不良妊娠史包括：生化妊娠、難免性流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)、自然流產(chǎn)、異位妊娠等，不包括早期人工流產(chǎn)；③妊娠方式：包括自然妊娠、宮內(nèi)授精、鮮胚移植、凍胚移植、囊胚移植；（3）妊娠結(jié)局：包括最終分娩和妊娠丟失 ①最終分娩：包括正常妊娠分娩和早產(chǎn)；正常妊娠分娩：妊娠達(dá)37周至41周+6天期間順利分娩且無(wú)出生缺陷；早產(chǎn)：妊娠達(dá)28周至36+6周期間分娩；②妊娠丟失：包括早期妊娠丟失和晚期妊娠丟失；早期妊娠丟失：發(fā)生在孕12+6周之前無(wú)生存可能的宮內(nèi)妊娠，表現(xiàn)有孕12+6周前未見(jiàn)孕囊，或無(wú)YSL，或無(wú)胚芽，或未見(jiàn)心搏，或見(jiàn)心搏但經(jīng)清宮后病理證實(shí)；晚期妊娠丟失：發(fā)生在妊娠12+6周之后，28周以前，胎兒不足1,000 g而終止者。

1.3 孕周校正 （1）自然妊娠者：根據(jù)B超推算孕齡，若首次B超已出現(xiàn)胚芽，則參照孕周=胚芽（cm）+6.5校正；若首次B超未檢出胚芽，則根據(jù)妊娠天數(shù)=平均孕囊直徑（mm）+30校正；（2）輔助生殖者：①宮內(nèi)授精：妊娠天數(shù)=人授日期+14；②新鮮周期胚胎移植者：妊娠天數(shù)=取卵日期+14；③冷凍胚胎為第3天胚胎移植者：妊娠天數(shù)=移植日期+17；④冷凍胚胎為第5天囊胚移植者：妊娠天數(shù)=移植日期+19。

1.4 隨訪(fǎng) 隨訪(fǎng)內(nèi)容為最終妊娠結(jié)局，隨訪(fǎng)時(shí)間至2019年10月30日，隨訪(fǎng)期間所有的妊娠情況均通過(guò)電話(huà)隨訪(fǎng)的方式予以記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 釆用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，釆用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)各主要指標(biāo)進(jìn)行分層計(jì)算敏感度、特異度、特異度的95%CI、+LR、-LR、PPV、NPV，繪制ROC曲線(xiàn)及交互散點(diǎn)圖。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 本次研究中，妊娠年齡在19～46（31.47±4.64）歲。不同妊娠年齡階段的妊娠結(jié)局構(gòu)成比具有差異性，最終分娩率隨年齡增加而逐漸降低，妊娠丟失率逐漸升高，且在35歲之后有出現(xiàn)大幅下降，妊娠丟失率高達(dá)64.29%，高于分娩率（P＜0.05）。

2.2 結(jié)合妊娠天數(shù)探討YSL、CRL、FHR出現(xiàn)時(shí)間對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值 無(wú)YSL、CRL者共計(jì)納入117例，結(jié)果顯示最終不同妊娠結(jié)局的空囊持續(xù)時(shí)間也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。有YSL、無(wú)CRL者共計(jì)納入163例，結(jié)果顯示妊娠天數(shù)在最終不同妊娠結(jié)局中同樣存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。有CRL、無(wú)FHR者共計(jì)納入74例妊娠天數(shù)在最終不同妊娠結(jié)局中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.3 YSL、CRL及FHR出現(xiàn)的妊娠天數(shù)預(yù)測(cè)最終妊娠結(jié)局的界值 （1）無(wú)YSL、CRL時(shí)，妊娠天數(shù)分層預(yù)測(cè)最終妊娠結(jié)局的情況：空囊時(shí)持續(xù)妊娠天數(shù)臨界值為38 d，約登指數(shù)=0.270，敏感度43.64%，特異度83.33%；預(yù)測(cè)最終妊娠結(jié)局的ROC曲線(xiàn)下面積為60.4，即妊娠38 d時(shí)應(yīng)見(jiàn)到Y(jié)SL。當(dāng)妊娠天數(shù)為44 d時(shí)，特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）為100%，見(jiàn)表1。（2）有YSL，無(wú)CRL時(shí)，妊娠天數(shù)分層預(yù)測(cè)最終妊娠結(jié)局的情況：有YSL，無(wú)CRL時(shí)，持續(xù)妊娠天數(shù)預(yù)測(cè)最終妊娠結(jié)局的ROC曲線(xiàn)下面積為68.3，臨界值為43 d，約登指數(shù)=0.327，敏感度53.33%，特異度79.44%，即妊娠43 d仍未見(jiàn)胚芽時(shí)最終妊娠結(jié)局不佳。當(dāng)妊娠天數(shù)為53 d時(shí)，特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）為100%，見(jiàn)表2。（3）有CRL，無(wú)FHR時(shí)，妊娠天數(shù)分層預(yù)測(cè)最終妊娠結(jié)局的情況：有CRL，無(wú)FHR時(shí)，持續(xù)妊娠天數(shù)預(yù)測(cè)最終妊娠結(jié)局的ROC曲線(xiàn)下面積為94.9，臨界值為50 d，約登指數(shù)=0.831，敏感度83.15%，特異度100%，即妊娠50 d仍未見(jiàn)胎心時(shí)預(yù)測(cè)最終妊娠丟失，見(jiàn)表3。

表1 無(wú)YSL、CRL時(shí)，妊娠天數(shù)分層預(yù)測(cè)最終妊娠結(jié)局的情況匯總表

表2 有YSL，無(wú)CRL時(shí)，妊娠天數(shù)分層預(yù)測(cè)最終妊娠結(jié)局的情況匯總表

表3 有CRL，無(wú)FHR時(shí)，妊娠天數(shù)分層預(yù)測(cè)最終妊娠結(jié)局的情況匯總表

3 討論

無(wú)YSL、CRL時(shí)，GSD結(jié)合妊娠天數(shù)對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè) 在近孕5周，最早可在孕4周+2時(shí)可見(jiàn)妊娠囊，為圓形或橢圓形囊狀液體，早期較難與宮腔積液相鑒別，典型者周?chē)杉皬?qiáng)回聲，部分可由明顯的雙環(huán)征［7-8］。目前臨床與測(cè)胚胎停育，將GSD≥25 mm且未見(jiàn)胚芽和或無(wú)YSL作為標(biāo)準(zhǔn)之一。然而臨床中可見(jiàn)部分患者GSD雖未達(dá)到上述界值，但在孕6周余仍未見(jiàn)YSL者妊娠結(jié)局不良。本次研究中，結(jié)局良好與妊娠丟失人群的空囊持續(xù)天數(shù)存在顯著差異；結(jié)局良好者應(yīng)在38 d時(shí)見(jiàn)到Y(jié)SL，但預(yù)測(cè)價(jià)值低；若孕44 d仍未見(jiàn)YSL，則妊娠丟失概率為100%（本研究中最遲44 d未見(jiàn)YSL及胚芽，僅1例，其1周后復(fù)查可見(jiàn)胚芽，最后足月分娩）。PREISLER等［9］進(jìn)行了大樣本的前瞻性研究，提出若孕齡≥70 d，和或GSD≥18 mm仍為空孕囊時(shí)，考慮妊娠丟失。目前結(jié)合孕齡對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)研究尚少，受研究樣本量限制，邊界值僅個(gè)例，對(duì)于妊娠天數(shù)的界值設(shè)定有待進(jìn)一步探討。

有YSL，無(wú)CRL時(shí)，GSD結(jié)合妊娠天數(shù)對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè) 繼妊娠囊后，YSL是最早明確宮內(nèi)妊娠的結(jié)構(gòu)，正常情況下在孕11～12周消失。其在5～5.5周期間，可表現(xiàn)類(lèi)似為2條平行線(xiàn)，為前壁和后壁［10］。目前，對(duì)于有YSL無(wú)胚芽時(shí)的妊娠天數(shù)與妊娠結(jié)局的關(guān)系討論未見(jiàn)諸報(bào)道。本研究中，有YSL無(wú)胚芽時(shí)，最終分娩人群和妊娠丟失人群的妊娠天數(shù)比較存在明顯差異。其中妊娠天數(shù)43 d未見(jiàn)胚芽時(shí)為預(yù)測(cè)妊娠丟失的期限，較空囊妊娠天數(shù)預(yù)測(cè)結(jié)局的價(jià)值略高。妊娠結(jié)局良好者最遲53 d時(shí)未能見(jiàn)到胚芽。

無(wú)FHR時(shí)，CRL結(jié)合妊娠天數(shù)對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)正常妊娠情況下，在孕4周原始心管出現(xiàn)，而后原始心管開(kāi)始搏動(dòng)，到妊娠5周末～6周時(shí)，約胚芽在1～2 mm時(shí)，超聲下可探及胎心搏動(dòng)，搏動(dòng)頻率約在100 bmp，之后會(huì)隨孕齡增長(zhǎng)而加快［11-12］。對(duì)無(wú)心搏的CRL預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的界值討論熱烈，但對(duì)于未見(jiàn)心搏的妊娠天數(shù)討論很少。PREISLER等［9］前瞻性調(diào)查提出，當(dāng)孕齡≥70 d結(jié)合CRL≥3 mm仍未見(jiàn)心搏時(shí)預(yù)測(cè)妊娠丟失。本研究中，妊娠結(jié)局良好與妊娠丟失人群未見(jiàn)心搏的妊娠天數(shù)存在顯著性差異。結(jié)局良好者最遲在孕50 d未見(jiàn)心搏，且預(yù)測(cè)價(jià)值高。但需注意的是，這與正常妊娠出現(xiàn)胎心搏動(dòng)的天數(shù)大體一致，可能與妊娠結(jié)局良好人數(shù)較少（共9例）有關(guān)。

綜上所述，目前研究主要集中于妊娠結(jié)構(gòu)的大小及發(fā)育形態(tài)、增長(zhǎng)幅度對(duì)于結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值，而實(shí)際中，過(guò)早或過(guò)晚出現(xiàn)妊娠結(jié)構(gòu)對(duì)于妊娠結(jié)局的預(yù)判，臨床應(yīng)用同樣具有一定價(jià)值，現(xiàn)尚缺乏討論，本研究對(duì)此進(jìn)行初步探討：早孕期超聲指標(biāo)（GSD、YSL、CRL、FHR）結(jié)合妊娠天數(shù)預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局具有一定意義。研究尚有不足之處，包括研究中樣本量的有限，界值樣本的不充分等使結(jié)論有局限性，有待今后進(jìn)一步擴(kuò)充完善。